2024年3月19日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第23期）——法布雷病的诊断与治疗》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、北京大学航天中心医院主任医师特聘教授、解放军总医院及南开大学医学院博士生导师谢院生教授担任会议主席，解放军总医院孟岩教授、解放军总医院谢院生教授作为讲课嘉宾，北京大学第一医院张巍教授、南京医科大学附属儿童医院张爱华教授、法布雷病友会徐一帆副会长、四川大学华西医院秦伟教授以及广西医科大学第一附属医院杨桢华教授作为本次会议的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心以及一味书院对各位专家、各位同仁及各位朋友参加第23期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢，同时感谢名医在线的转播。

       谢教授简单介绍了“肾病月月坛”的历史，“肾病月月坛”是在2022年5月疫情防控期间开始的线上学术交流活动，每个月第3周的周二晚上19:30-21:30开展，其形式是讲座与讨论相结合；每期一个主题，已完成的主题包含膜性肾病、风湿性疾病肾损害等，今年以遗传性肾病为主。肾病月月坛每月定期召开，会后还有回放，越来越受到大家欢迎，目前每期平均线上观看15000人次左右。

       今天的主题是法布雷病的诊断与治疗，邀请了在该领域有很深造诣的专家进行交流。

孟岩教授讲座

讲题：Fabry病诊治的现状与展望

       早期诊断对于法布雷病的治疗至关重要，越早诊断并进行治疗，预后就越好。

       法布雷病是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积症，分为经典型和迟发型两种。经典型患者以男性为主，其α-半乳糖苷酶活性明显降低甚至完全丧失，导致严重的脏器损害；而迟发型患者则表现为酶活性部分下降，主要影响肾脏和心脏等器官。

       法布雷病早期难以识别，常导致漏诊和误诊。为确诊该病，需综合考虑临床表现、酶活性、基因检测和生物标志物等多个指标。孟教授指出，除了病理诊断外，检测α-半乳糖苷酶活性是诊断经典型法布雷病的黄金标准；GLA基因检测也是一种常用的检测手段。血/尿GL-3和血浆Lyso-GL-3是敏感的生物标志物，可用于诊断和治疗监测。

       考虑到法布雷病为X连锁遗传病，男性经典型患者症状较为严重，与之相比，女性携带者症状相对较轻。对于症状较轻的女性携带者，尤其需要警惕并进行遗传家系研究，以免传递给后代。因此，一旦出现法布雷病高危迹象，建议尽早就医进行相应检测。

       治疗法布雷病包括对症治疗和特异性治疗。酶替代疗法（ERT）、分子伴侣疗法和底物消除疗法（SRT）是主要治疗方法。多项临床试验证实ERT对不同年龄和性别的法布雷病患者均有显著改善作用，可延缓疾病进展并延长生存期。分子伴侣疗法可通过促使突变的α-Gal A蛋白正确折叠来提高酶活性。正在研究的SRT主要目的是减少Gb3的生成，减轻酶的负担。

       最后，孟教授强调了对法布雷病的评估和监测的重要性，希望在医患共同努力下，患者能获得最佳治疗效果。

谢院生教授讲座

讲题：法布雷病的肾损害及研究进展

       GLA基因检测是诊断法布雷病的主要方法之一，酶替代疗法对法布雷病治疗至关重要。

       谢院生教授在讲座中指出，他们与法布雷病友会合作开展义诊和中西医结合诊治工作，并通过中国国家罕见病注册登记系统收集了311例法布雷病患者的相关资料。这些活动对许多患者实现早期诊断和治疗起到了积极作用，且帮助医生更深入地了解疾病。希望“不要让疾病规划患者的人生”。

       法布雷病是一种渐进性疾病，随年龄增长而症状逐渐变化。311例法布雷病的临床资料显示，手脚疼痛、无汗是该病最常见的首发表现，从首发症状到明确诊断平均需要15年左右的时间，提示加深对本病的认识、早期明确诊断、减少误诊和漏诊非常重要。在谈到病理诊断时，谢教授特别强调尽管通过电镜检查发现髓样小体是诊断法布雷病的重要依据，但不是绝对的，需要与类似病变以及药物引起的损害进行鉴别诊断，如羟氯喹引起的损害或尼曼-匹克病等。

       法布雷病患者肾脏损伤的主要表现为蛋白尿和肾功能不全。经典型男性患者，50%以上在25岁时可出现不同程度的蛋白尿，在40岁左右时可出现肾功能不全。法布雷病肾损害的患者常伴有听力障碍和耳鸣以及高血压。法布雷病肾脏治疗的目标是稳定肾功能，延迟疾病进展至终末期肾病。进入血液透析和实施肾移植的患者以男性为主。酶替代疗法（ERT）对于法布雷病患者非常重要，即使是透析或肾移植患者，仍具有积极作用，长期足量治疗可改善症状、保护心脑肾并提高生活质量。

【专家观点荟萃】

张巍教授：

       张巍教授首先表示从两个专题报告中收获了很多，随后提出了自己对Fabry诊断的两个疑问：

Q1：临床上接触到的迟发型的Fabry病患者，患者肾活检能看到髓样小体，但是GLA检测未发现突变，这种情况就比较难确诊，尤其是女性迟发型，在这种情况下，没有确诊或者没有拿到基因的结果，也就不能启动ERT治疗，这类患者该如何诊断？

谢院生教授：曾在会诊中遇到两个患者都属于这种情况，肾活检能看到髓样小体，但没有Fabry的临床表现，也没有服用过羟氯喹，基因检测没有发现GLA基因突变，无论是从临床还是从基因检测的角度，最终没有确诊Fabry的确切依据，讨论后也没能找到出现髓样小体的原因，成了未解之谜。

孟岩教授：如果用sanger测序做不出来 GLA，但是有挺明显的髓样小体，这个时候可以考虑做一下二代测序，排除一些其他疾病，如果我们更觉得像，实在不行可以考虑做一下RNA再看一看有没有一些特殊的情况，或者我们也可以考虑基因组测序和三代测序，但是这样价格就相对较高，具体可以视情况而定。

Q2：现在患者卒中风险的越来越高，尤其是40岁以上的Fabry病人群，可能反复发生卒中，而一些关于 Fabry病的卒中风险的分析中提到了，不管是从肌酐还是eGFR出发，肾脏病变其实是增加卒中的风险，心脏病变也很明确增加了卒中风险，经典型患者的卒中发生率是很高的。在此想请教：如果患者心脏没被累及，只有肾病很突出的迟发型患者，是否也会增加卒中的风险度？

谢院生教授：理论上卒中和肾脏病之间可能有关系。肾脏病和高血压是有密切关系的，不论是Fabry还是其他肾脏病，相比普通人都可能增加高血压的患病率，理论上患者发生卒中的风险也可能会随之增加，但是在临床上Fabry患者同时合并肾损害和卒中的情况并不是很多，这可能与对此现象的关注度不特别高有关。

张爱华教授：

       张爱华教授同样也表示通过两个专题报告收获了很多，随后张爱华教授提到他们在2年前也启动了江苏的Fabry的早期筛查，首先在初期患者中进行筛查，随着近年来的诊断技术不断成熟，筛查的阳性率相比较谢院生教授团队的稍微偏高。一共筛查了800余例透析患者，确诊了有40例，筛查的阳性率就高达5%。主要是在筛查透析患者之后，对相关确诊患者进一步进行了家系深入的调研之后就会发现相关的患者还是比较多的。张爱华教授随后讲到他们筛查到国际上最大的一个家系，一共筛查出11位患者，并且都没有发病。因此张教授再次强调对于Fabry的筛查是非常重要的，尤其是有不明原因蛋白尿、肢端神经痛、角膜涡状混浊等症状的患者，我们需要通过基因检测以及代谢底物的筛查，尽可能的在早期筛查出来。

谢院生教授：

       随后表示800多个透析患者，筛查出40个Fabry，阳性率高达5%，是非常了不起的，更重要的是，这些患者的筛查还了解患者家系的情况，可以筛查出部分没有发病的患者这个是非常有意义的。因此建议对于有疾病家族史，或者是有诊断线索的，比如小时候疼痛、不出汗、皮肤血管角质瘤，或者是不明原因蛋白尿和肾功能不全的这类患者更要作为筛查的重点。

徐一帆副会长：

       法布雷病友会副会长徐一帆先生首先介绍了法布雷病友会，病友会于2015年成立，截至当前已经注册了1000个家系，病友会的创办愿景就是希望能提高每个法布雷患者的生活质量，让生活更精彩。

       法布雷病自从2018年进入到罕见病目录后，疾病的诊疗相关的研究进展非常显著。通过法布雷专家们的辛勤工作，让大家对法布雷病有了更深层次的认知。特别是在2020年这两种药物上市以后，治疗也得到了很大的进展。治疗药物方面，国内外还有更多的非常有前景的药物慢慢上市或正在研发。国际上有新的ERT药物和小分子的口服药物已经上市，其他几种SRT口服药，基因药物也正在进行临床试验，整个法布雷的治疗前景也越来越好。随后徐一帆副会长提出，在法布雷病友中关注比较多的除了身体上的疼痛和不适外，往往容易被忽略的是关于精神方面的健康问题。

       论文中有证据表明：对于患者抑郁、焦虑这种精神情绪的问题，包括脑雾灯，都是法布雷病本身带来的，但也有另一些论文指出，脑雾、抑郁焦虑这种情况，在法布雷中和其他罕见疾病群体相差不大，那么上述精神方面的症状和法布雷病有多大的关联呢？

谢院生教授：

       谢教授首先肯定了法布雷病友会的工作，随即对徐一帆副会长提出的问题表达了自己的观点：一方面法布雷毕竟是一种遗传性疾病，特别是以前对这个病的认识也不是很足，也没什么特效的药，现在虽然有药可治，但药物价格比较高，并且只是缓解症状，不能从根本上治愈，患者一旦确诊，知道是有遗传性的，可能遗传给后代，从精神上来说都是有顾虑的，这就成为了一种抑郁和焦虑的原因。另一方面，谢院生教授也考虑是否有一些器质性的因素，比如是不是可能存在代谢底物在神经系统的沉积的情况，像癫痫就有功能性的也有器质性的。

张巍教授：

       张巍教授表示自己同样对这个问题比较感兴趣，他们在工作中对于Fabry病的患者会常规的进行焦虑抑郁评分，以及认知功能方面的检测，张巍教授也很认同谢院生教授的第一点，从心理接受度来说，法布雷是罕见的遗传病，这个事实本身就会增加患者焦虑或者抑郁。并且经典型的法布雷患者，出现疼痛的症状比较多，患者会因此出现焦虑的情绪。而张巍教授对于认知功能的下降，比如像脑雾的出现，神经科常会认为是脑小血管病的表现，如注意力不集中、记忆力衰退等，日常生活没有问题，但可能会有些健忘、学习能力下降失眠等等这些情况，在Fabry病里有器质性病变的原因，特别是脑小血管病的表现。确实卒中或脑部病变可能不像心脏和肾脏，做活检就能比较容易看见Gl3堆积。但是确实也存在一些病例的，是可以看到脑部是有血管上的Gl3堆积，然后也有一些动物模型，可以看到脑部的神经元是脱失的，线粒体结构是有问题的，就说明整个能量代谢其实有很明显的问题。张巍教授认为整体来说，一个是神经元里本身会有这种脂质堆积，第二个就是血管上的堆积造成病理改变，可以把它视为脑血管病来处理。

Q3：影像学改变能否对这些焦虑抑郁或者脑雾等给出提示？比如某种影像学改变，使脑细胞或者血管出现法布雷器质性的脑部改变。

张巍教授：从常规来说，简单易行的办法就是头颅核磁共振，可以看到脑部的改变。但是大多数改变是不特异的，就比如脑小血管病的改变，像白质脱髓鞘、腔隙性的脑梗死，还有一些微出血等，这些病变和高血压、糖尿病、肾脏病等引起的病变，都有很多类似的地方。从这个角度来讲，特异性就不强，但是脑卒中是有特殊分布的，在这个病倾向于影响后循环供血区，比如说脑干、小脑等部位，而不是动脉硬化中常见的部位，还有观察到有椎动脉、基底动脉血管特别的宽，这些时候对脑卒中就有可能会提示一些特殊的遗传性的因素，包括法布雷病在内所引起的。还有对一些青年卒中人群，也会常规的做法布雷病的筛查，也确实筛出了一些患者。

Q4：用现在的治疗，包括酶替代治疗能否对类似于心脏的心肌肥厚和对于肾脏的代谢底物的清除一样，能够对脑部刺激性的改变有治疗的作用？

张巍教授：因为随着年龄增加，人的脑部本来就会发生变化的，所以就很难通过核磁去判断是否有所改善，特别是短期产生变化。我们会采取一些方法测定血流和血流调节的能力，以及脑灌注，用特殊的核磁序列，也确实发现脑血流有变化，而且是血流灌注是变多了。但是我们同时关注到部分患者也会有动脉硬化，一些患者就是动脉硬化造成的血管狭窄，所以每个患者可能还要具体分析原因。

Q5：现在病友会1000个家系中，到目前为止大概有多少人接受了阿加糖酶α和阿加糖酶β的治疗，效果怎么样？用药频率又如何呢？

徐一帆副会长：根据去年11月份调研，大约400多个患者已经在用药，并且用药的人数在逐步增加，近期更新的数据已经增长到800多个患者已经在用药了。

最早用药史从2022年初开始，2022年底调研时，大部分病友用药时间都是在3-6个月，40%病友表示，经过三个月的治疗效果并不是非常明显，也有病友反馈疲劳程度下降，疼痛的频率也有所下降、也开始出汗等。但是到今年收到病友的正反馈就越来越多，很多病友表示明显感觉到身体获益，也就是说在接受药物治疗后还是需要时间去清除体内的底物，慢慢的效果才会显现。而且部分患者经过检测也发现代谢底物也得到了明显的下降。关于用药频率，70%的调研病友是按照推荐剂量和频次用药，同时也有20%的病友可能因为经济方面的原因，会自行减量或者演延长给药时间。

秦伟教授：

       秦伟教授将华西医院近年来关于法布雷病的研究结果进行了分享，从2020年到现在共收集了13个家系，病进行了家系筛查，目前共筛查出30多个患者，其中11个家系的患者已经开始了ERT酶替代治疗，均使用进入医保的阿加糖酶α。除了肾内科，心内科也筛查出了二三十个家系，心内科的用药就相对比较复杂，ERT、小分子，院内自制的病毒等都在用。具体分享了以下几点：

       需要提高对法布雷病的认知度，并重视该疾病，华西也是自从2020年肾穿了一例患者后才开始重视，对于有相似症状或者有家族史的患者，一定要进行家系筛查，同时要仔细查体，之前有遇到皮肤科的患者有非常严重的皮疹，怀疑是血管胶质瘤，通过基因检测最终确诊法布雷病，并且该患者的母亲和姐姐也都确诊，同时进行ERT治疗。也有遇到过青年组中的患者，患者的儿子在肾穿后有髓样小体，确诊法布雷病，筛查家系时发现，患者在三十多岁就发生脑梗，且没有高血压、糖尿病史，考虑患者脑梗就可能是法布雷病引发的。同时秦伟教授分别从公众号发布科普文章到抖音上发布疾病相关的视频，线上直播进行科普、去周边医院进行宣讲等多种途径宣传疾病，让医生和患者都重视法布雷病，并且确实也有患者通过短视频前来就诊并确诊，医生的认知也有明显的提升。对于确诊法布雷病的患者华西医院竭尽全力帮助患者进行免费检测、治疗尽量选择医保药物等方面减少患者的经济负担和心理压力。

       肾穿刺活检对肾脏病患者非常重要，不明原因的蛋白尿、肾功能不全等，尽量都进行肾穿，穿刺结果如果是髓样小体，法布雷病的确诊率还是蛮高的，但仍遇到4个患者穿刺出髓样小体最终也未能检测到基因的突变的情况，需要进行随访。

       需要加强多学科合作，比如心脏彩超对确诊法布雷病非常重要，尤其是进行血透的患者，基本没有办法做穿刺，可以通过心脏彩超去辅助进行判断，因此也需要多学科的合作。

       关于法布雷病的干预，肯定是越早干预越好，有些甚至可能逆转，但如果诊断较晚，只要有相关的症状，微量蛋白尿、肾功能异常、心脏结构异常、皮肤问题等都建议去治疗。经过3个月治疗的患者进行酶学和底物的检测，发现大多数患者的酶学和底物都有一定程度的改善，症状也有所减轻。

       关于华西医院是否所有透析患者都会进行筛查这个问题，秦伟教授表示并不是透析患者都会进行筛查，对于透析患者首先会尽量先回溯病情，如果患者之前做过肾脏穿刺，并且明确诊断的患者就不会继续筛查。但是如果确实患者比较年轻，40岁以下，因为出现原因不明的肾功能不全引起的引起的尿毒症，就先给患者做心脏彩超，如果心脏彩超确实有心肌肥厚，就会建议患者继续做基因检测。

杨桢华教授 ： 

       杨桢华教授表示他们医院同样也有患者在定期进行ERT治疗，其中最大的家系陆续确诊了有7个患者。因为部分患者的家庭在比较偏远的地区，经济条件也比较差，甚至从当地到首府南宁市的交通费用都成为家庭的沉重负担。因此，我们从多方面着手，一方面帮助他们完善资料，争取到各种政策照顾(比如低保待遇)，另一方面，积极与当地医院沟通，由当地医院进药，使患者能够就近用药，节省各方面费用开支。但对于医院而言，每次治疗大约9800元的费用，也可能超出DRG支付的上限，长期治疗也给医院带来一定的压力。个别患者因经济情况，准备放弃继续治疗，对此杨桢华教授也感到非常痛心。随后根据当地患者的实际情况提出了两个问题：

Q6：由于经济条件不足，相关的患者是否可以考虑减量，减量后是否对疗效有明显的影响？

Q7：部分患者用药后可能效果不好，考虑可能是抗体的形成导致的，是否有渠道检测对应的抗体？

徐一帆副会长：表示确实在病友会中将近20%的患者存在用药减量的情况，但是由于没有做治疗前后的比对，所以也不能直观去进行判断。但是在2009年出现阿加糖酶β的制药污染事件，北美地区缺少药物，所以当地一部分病友采用了减量使用，还有一些病友进行了药物替换。相关的论文表示，减量后会有效果，但是代谢底物会随着减量的时间延长可能会出现抬头的现象，从长远来看，eGFR下降的斜率也会较之前高。

关于抗体检测，徐一帆副会长认为不管在国内或者国外都不是常规的检测，对于一些有明显的征兆或迹象的患者可能会考虑进行抗体的筛查，比如患者前期在进行ERT治疗尿蛋白已经稳定在某个阶段，继续用药后，发现尿蛋白有明显增加，或者因为个体化差异部分病友可能在治疗期间出现比较强烈的过敏反应，这些情况的时候会考虑进行抗体检测。如果出现抗体，且情况较为严重，一方面可以考虑换药，另外一方面也可以考虑使用免疫抑制剂。关于用药后的不良反应，部分病友可能会出现寒颤、皮疹（发生率低于10%，发生的时间也不一定）、喉头水肿等比较严重的过敏反应，有些医院在治疗前会注射类固醇类药物去尽量避免发生过敏。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

       1、法布雷病虽然是罕见病，但是并不是特别罕见，临床上还是可以经常见到的。临床上需要特别关注小时候有手痛脚痛、不出汗以及皮肤血管角质瘤的患者，这类患者要高度怀疑为法布雷病，随后一方面需要进行详细的病史询问，了解家族其他成员是否有类似的症状，特别是男性且病情严重，如果有的话，就更应该考虑是法布雷病；另外需要尽可能详细的体检，特别是在穿短裤的部位是否有皮疹，如果有皮肤血管角质瘤的话就更加可能了。为了确诊疾病最好能够进行GLA基因检测。

       2、诊断法布雷病时，一方面需要多学科的合作，除了肾内科，需要与皮肤科、神经科、儿科、眼科等学科进行结合；另一方面，需要基因检测和临床表型相结合，只有基因突变没有临床表现不一定就是法布雷病，而只有可疑的临床表现没有基因突变也不能诊断，酶活性检测对男性效果较好、女性意义则不大。对一些不明原因尿蛋白、肾功能不全的患者，尤其是青年患者，肾活检有助诊断，如果能在电镜下看到髓样小体，高度怀疑法布雷病，但是发现髓样小体不一定就是法布雷病，而没有发现髓样小体也不能排除法布雷病，确诊需要基因检测。

       3、家族史的询问非常重要，需要认真仔细的询问，有助于早期诊断以及挖掘潜在的患者。一旦确诊法布雷病，就需要尽早的进行治疗，早期疗效比较好，足量足疗程酶替代治疗后部分病人有可能逆转肾脏以及心脏的病变，即使不能逆转也可以改善临床症状。

       4、关于酶替代治疗，阿加糖酶α和β都可以用。从目前反馈的情况来看，阿加糖酶α纳入了国家医保且副作用少，从经济性和安全性上给患者很大的保障。但是也有个别患者在用药过程中可能出现过敏现象，尤其是出现喉头水肿时需要及时处理，对此要做好应对预案。尤其是未使用过此类药物的患者或者医生，需要特别注意。

       5、法布雷病毕竟是罕见病，需要利用一切可以利用的资源进行宣传，让更多的患者受益，让更多的临床医生少走弯路。患者确诊后也需要进行宣教，不要让疾病规划自己的人生。因为法布雷病容易出现心理障碍，包括焦虑抑郁、认知功能下降等，一方面可能是心理因素，也有可能是器质性病变导致的。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。

       下期内容更精彩，期待我们相聚于2024年4月16日晚7:30 “肾病月月坛”第24期。

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