2023年9月12日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第17期）——强直性脊柱炎和类风湿性关节炎及其肾损害的诊治》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、解放军总医院谢院生教授担任大会主席，解放军总医院第一医学中心黄烽教授、北京大学人民医院苏茵教授作为讲课嘉宾，中日友好医院李平教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院范秋灵教授、首都医科大学附属北京积水潭医院张东亮教授、郑州大学第一附属医院高冠民教授以及武汉大学中南医院陈小奇教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会对各位专家、各位同仁及各位朋友参加本期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢。

       谢教授介绍了“肾病月月坛”的历史，肾病月月坛是在2022年5月份在疫情防控期间开始的，已成功举办了16期，每期一个主题，从膜性肾病到后来的风湿性疾病的肾损害，深受广大医务工作者的欢迎和热爱，每期参会人数都达到15000人次左右。

       谢教授提到，现在医疗反腐如火如荼，有很多学术会议暂停或延期召开，但“肾病月月坛”依旧如期举办，这离不开政策的支持和大家的厚爱。谢教授引用今年8月7日国家文化和旅游部、中央宣传部等10个部门联合印发的《关于进一步加强论坛活动规范管理的通知》、8月15日国家卫生健康委就全国医药领域腐败问题集中整治工作发布有关问答以及咨询北京中西医结合学会的法人、秘书长后的结果，明确地告诉大家“肾病月月坛”合法合规、合情合理，是组织规范、导向正确、效果优良、影响力大的论坛活动，不仅可以正常开展，还应当大力支持、积极鼓励。

黄烽教授讲座

讲题：强直性脊柱炎的诊治

强直性脊柱炎不可怕，早诊早治能攻下

       黄教授指出，强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）是一种古老的、容易被忽略的疾病。它是一种主要累及中轴关节的慢性自身免疫性炎症性疾病，骶髂关节是最常见的受累部位，其次是脊柱。AS的早期诊断非常困难，主要因为AS发病早期症状轻、不典型，主要为间歇性疼痛，随着病情进展，出现持续性疼痛。除此之外，它还常伴随关节外表现，如附着点炎、眼睛、皮肤、胃肠道、心血管等器官受累，若诊断不及时，部分患者将会进展为难治性AS，最终导致患者运动能力和生活质量严重下降。紧接着，黄教授又对AS的发病机制、疾病的诊断标准及治疗等方面进行了简要的介绍，他指出，目前尚不清楚强直性脊柱炎的确切病因，但有些学者认为它可能与遗传、免疫系统和环境因素有关。如人白细胞抗原B27（HLA-B27），这可能会大大增加患AS的风险。其次，过度活跃的免疫系统，可能会对自身的正常组织发起攻击，导致炎症反应。此外，环境因素，如细菌、病毒等的感染，也可能在发病中起到作用。目前，延缓病情进展、最大程度降低致残率为治疗的关键所在，因此，早期明确诊断具有非常重要的作用。最后，黄教授提到，影像学方法是确诊强直性脊柱炎的主要手段，X线、CT、MRI等均是常用的检查手段，都有一定的诊断效果。在治疗方面，通过药物治疗、康复锻炼以及适时的手术干预等综合措施，同时对每个病人的情况作出合理的临床判断，得出个体化的治疗方案，这是实现理想的临床效益，助力 AS 患者健康生活的关键。

苏茵教授讲座

讲题： 类风湿关节炎的诊治

对类风湿关节炎尽早检测、遵医嘱用药，越早治疗越早摆脱关节疼痛！

       类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以累及小关节和周围软组织为主的全身性、致残性自身免疫性疾病。RA可发生于任何年龄段，男女比例为1：3。其发病机制目前尚不明确，其预后也因治疗而异。最常见的典型病变是小关节左右对称性的病变，RA主要以对称性双手、腕、足等多关节肿痛为首发表现，且常伴有晨僵，如果不加以控制，继续发展会出现关节肿胀、疼痛，最终可导致关节变形、肢体残疾。此外，RA还可累及关节以外的内脏器官，可并发肺部疾病、心血管疾病、血液系统疾病、骨折、恶性肿瘤等，危害性很大。高龄和长病程是出现上述合并症的危险因素，这些合并症将影响患者预后和生活质量，需要加以关注。RA属于自身免疫性疾病，患者体内亦会产生各种自身抗体，临床上普遍使用且对RA诊断价值最高的自身抗体是类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体。通过血清学检查来测试患者体内是否存在RF和抗CCP抗体，可以充分提示患者患RA的风险。自身抗体可以对早期或老年那些不典型的RA患者进行及时诊断。其次，还可以帮助临床医师评估预后和指导用药。此外，影像学检查，如X线是检测RA患者关节骨破坏最经典的影像学方法。但它对RA的早期诊断和短期疗效判定有非常大的局限性，目前主要用于随访中，以判定患者骨结构改变的进展情况。在治疗方面，RA治疗的总体目标是改善关节肿痛的症状、控制疾病进展、降低致残率，改善患者的生活质量。RA可以通过慢作用抗风湿药、生物制剂、细胞靶向药物等治疗。早期治疗、早期用药可以将患者控制在早期阶段。变形的关节也可以通过外科手术矫正，最终改善患者的生活质量。

【点评讨论】

李  平 教授

       李教授首先对二位讲者嘉宾的宣讲内容表示了肯定，对本次月月坛会议的举办也表示了感谢和认可。她指出黄教授的讲题，虽然以疾病科普为主轴，但是在里面添加了很多生动的实例，又从实例里发现和解析了很多问题，让人印象深刻。苏教授讲的非常详细，对RA的诊断、鉴别诊断、治疗等方面都提供了很多参考信息。紧接着，李教授也分享了一些她在临床实践中的心得体会，首先，在AS方面，她提到她接触过一个AS患者，今年40岁，在读高中的时候就发现了患有AS。曾就诊于中日友好医院中医风湿科，十年前确诊为IgA肾病，曾用激素、免疫抑制剂、羟氯喹等治疗。5年前血肌酐持续升高超过200umol/L以上，到李教授门诊寻求中西医结合方法治疗，通过李教授中医辨证治疗，患者一度病情有所延缓，生活质量也有所改善。该病例是李教授印象深刻的病例，是为数不多的AS合并有肾脏损害的一类患者。她表示最后通过中西医相结合的治疗方式确实有效延缓了患者的病情发展。此外，在RA方面，李教授表示，他们接触的RA患者，确实还未接触到有合并肾脏损害的患者，不过平时在面对来就诊的RA患者时，他们也会从中医的角度去开展治疗。最后，李教授强调，在面对合并有肾脏损害的患者时，无论是RA患者还是AS患者，她的经验就是从中医角度出发，先补肾，根据不同的情况，合理用药，在补肾健脾的基础上，加用一些活血化瘀的药物，减轻患者临床症状，延缓疾病进展。

范秋灵 教授

       范教授首先对这一系列月月坛的举办表示了肯定，她表示本次多学科交叉的会议，干货满满，自己确实受益匪浅。随后，范教授也对两位讲者嘉宾的讲题内容表达了认可。她指出，通过两位教授的讲解，使得她后续对药物的使用有了更深入的了解，比如生物制剂如何使用，什么情况下使用，对于疾病的发病机制，我们的关注点要在哪里等多方面。以上这些都是需要跨学科向风湿病专科大夫进行学习的内容。IgA肾病的发病与肠道黏膜免疫相关，而强直性脊柱炎的发病机制中肠-骨轴也受到重视，强直性脊柱炎和IgA肾病的发病机制可能有交叉之处。随后，范教授指出，对于AS患者，年轻病患群体会比较大，自己从医这么多年确实也遇到了很多类似的病例，有男性也有女性。这类患者，有时化验血常规之后，发现有蛋白尿或血尿，根据临床表现，实验室检查结果及肾穿刺结果，最终大多被诊断为AS合并IgA肾病，如果尿蛋白大于0.75克，会予以强的松加羟氯喹治疗，治疗效果大都很好，但由于患者以年轻人为主，长期随访过程中还是会顾虑是否各种诱因引起病情复发和加重的可能，复发的诱因如何。这类患者的IgA肾病是继发的还是原发的，范教授团队最近也有在鉴别，比如肾组织的KM55染色，血中Gd-IgA1的水平等。但是她还想麻烦谢教授分享一下，通过病理结果，以及发病机制等方面，能不能有效的鉴别出AS合并的IgA肾病以及其他病因引发的IgA肾病、能不能鉴别出是继发性疾病还是原发性疾病、这两大类疾病本质上又有什么区别。还有，到底哪种生物制剂对患者的效果会更好一些，既能减少患者RA或AS的疾病痛苦又能很好地解决患者的肾病损害。此外，对于RA的治疗目前有一些属于非甾体类抗炎药物，反反复复使用非甾体类抗炎药物有时会引起肾脏损害甚至是尿毒症，尤其在一些类风湿性关节炎患者中更常见，另外类风湿性关节炎患者的关节骨骼畸形，也影响了长期透析血管通路的建立和使用，早期控制骨骼病变，防治关节和骨骼畸形对患者的预后很重要。因此，范教授表示，与苏教授讲到的一样，建议RA患者要及早用药治疗。比如选用一些抗风湿的药物和使用生物制剂。宗旨就是效果好，既能对风湿病有效，如羟氯喹和来氟米特，利妥昔单抗等又能对控制肾病有效。

       最后，谢教授对范教授提出的几个问题进行了简要的解答，他指出，对于能找到病因的，有明确病史的，比如AS患者合并的IgA肾病，一般认为它是继发性的，找不到病因的IgA肾病，更多考虑它是原发性的。另外，从病理角度分析，原发和继发IgA肾病也会有一些不同。继发性疾病的肾脏病理改变，常常表现为新旧不一、轻重不一；而原发性疾病的肾脏病理改变，相对来说新旧和轻重差异没有那么大。当然，以上这些只是一种经验，对于真正去鉴别原发还是继发，确实还需要结合更多的证据。此外，谢教授又对AS与IgA肾病的发病机制方面进行了介绍，他指出，AS和IgA肾病二者总体来说都离不开免疫炎症，这是它们共同的地方。最后，在治疗方面，谢教授也分享了一些常用药物供大家借鉴。像硫酸羟氯喹，这一免疫调节剂，它现在是被用于IgA肾病方面效果不错的一类药物，可以降低约50%的蛋白尿。但是它能不能被用于AS，这还需要风湿病专家来解答。

张东亮 教授

       张教授来自于北京积水潭医院肾内科，该院作为国家级骨科医院，每年都会接诊两万余次AS患者，可谓首屈一指。但是目前与是强直性脊柱炎相关肾损害的文献资料较少。随后张教授针对检索的文献做了精彩的分享。第一，脊柱关节炎的分类，包括AS、反应性关节炎、银屑病关节炎、类风湿关节炎。从分类上提示这些疾病是有共性的，上述四种疾病均可累及肾脏。文献显示AS的发病率并不低，2011年，一项纳入210例AS的患者中，有高达10%~35%发生肾损害。2012年，来自于韩国的资料显示，681例的AS患者累及肾脏的占8%。2014年，纳入8618例AS的大样本群，发生肾损害的患者中，男性达到3.4%，女性达到2.1%，是同期正常对照组的两倍。类风湿性关节炎发生肾损害亦很高，有文献报道高达20.24%。CKD概念宽泛，包括蛋白尿、血尿、肾功能减退等，这可能与之前的研究未纳入全面的临床尿检相关。第二，病理类型，1998年的一项纳入8000多例患者的AS研究报道，其患者发生AKI的比例也较高，另外一部分发生了慢性肾脏损害，其中一小部分做了肾活检，结果显示出亚洲人和欧洲人是区别的，继发性淀粉样变高达62%，膜增达5%，膜性肾病及FSGS等约1%。AS发生了IgA肾病的患者中，表现为硬化型的占12%，新月体占33.3%，动脉内膜增厚的达到50%，可见其也是一个血管相关的疾病，所以相关心血管事件也会增多，间质性肾炎病变的达到10%~17%。随后张教授又详细讲述了常见治疗药物及应用情况以及药物性肾损害，并给予了相关文献支持及解释。最后，张教授希望未来能更多的开展多学科协作，将疾病研究的更明晰。

高冠民 教授

       高教授指出，风湿免疫性疾病非常重要的致病基础是免疫和炎症，这在肾脏病也是具有非常高的地位，尤其是肾炎综合征、肾病综合征。AS炎症更突出，类风湿关节炎免疫更突出，AS发病年龄相对年轻，类风湿关节炎年龄要比AS大可能20岁~30岁。中国和欧美的流行病学数据是有差异的，这可能与中国流行病数据的平均年龄比欧美的要小至少10岁~15岁。由于年龄小，则病史相对就短，与长时间炎症刺激或药物作用引起的淀粉样变性的机会是不同的。随后高教授分享了今年韩国人在欧洲风湿病年会报道的10年AS的观察数据，应用NSAIDs的AS患者的肾脏问题并没有增加，并指出临床实践出现的一过性血尿、肾炎综合征、肾病综合征等肾脏损伤可能是中长期使用NSAIDs药物引起的，该药本身具有抗炎或控制疾病的作用，能够减少炎症指标，这可能导致它与其引起的肾损害相互抵消，因此，仅从流行病学数据并不能准确的反映该药对肾脏是安全的。随后，高教授指出在治疗上，AS和类风湿性关节炎治疗药物中，羟氯喹无证据治疗AS，但是对RA，SLE确实是重要的基础药物，并有充足的证据，首次了解到羟氯喹可以有效改善IGA，对此结果非常感兴趣并希望看到更多此类证据。最后，高教授强调激素通常不应用到单纯的无脏器损害的AS，当AS出现肾炎、肠炎或虹膜炎等症状时，可应用激素治疗。

陈小奇 教授

       陈教授指出，与系统性红斑狼疮相比，强直性脊柱炎和类风湿关节炎的肾损害相对较少，临床关注度不够。据张教授的介绍，二者肾脏受累的发病率并不低。风湿免疫科医生要重视对此类患者肾损害的早期筛查和鉴别。在药物治疗方面，注意药物对肾脏的影响。感谢肾病月月坛提供的交流机会，这种讨论有力于促进多学科协作，提高疾病诊治水平。

【专家线上圆桌探讨】

Q1：原发性IgA肾病与继发于强直性脊柱炎（AS）的IgA肾病的鉴别诊断问题？

解放军总医院谢院生教授：

       病理上二者的鉴别诊断是很困难的。在鉴别诊断时，第一，关注患者病史，若患者既往明确患有AS，那么该IgA肾病可能是继发于AS；若患者既往没有AS，且找不到罹患IgA肾病的其他病因，此时更多的考虑是原发性IgA肾病，这是出于疾病诊断尽可能一元论的角度出发。第二，病理角度鉴别要点，原发性IgA和继发性IgA二者仍是略有不同的。一般来说，继发性疾病的病理表现多为新发疾病与陈旧性疾病、轻微改变与严重改变（如细胞新月体和纤维性新月体）同时存在，而原发性疾病的病理表现相对比较均一，当然临床实践中，原发性和继发性疾病的区别也常不典型。

Q2：原发性IgA肾病与继发于强直性脊柱炎的IgA肾病，是否有共同的发病机制？

解放军总医院谢院生教授：

       二者均存在于肠肾轴和肠骨轴的问题，无论是IgA肾病还是AS，可能都与肠道炎症和肠道菌群相关，这与它们都是免疫性炎症疾病相关。此外，AS重点在炎症，IgA肾病重点在免疫，二者都离不开免疫炎症，这是其核心病机。

Q3：治疗方面，是否有哪种药物既对IgA肾病蛋白尿血尿有效，同时对AS的治疗也有效？

解放军总医院谢院生教授：

       在治疗方面，硫酸羟氯喹用在IgA肾病已经是仅次于ACEI/ARB的第二个非激素类的可以调节免疫的药物，有循证医学证据显示，硫酸羟氯喹可以通过影响TLR通路，降低蛋白尿，在IgA肾病可以降低50%的蛋白尿。类风湿关节炎和IgA肾病的治疗都可以使用免疫调节剂和抑制剂，比如说硫酸羟氯喹、来氟米特、雷公藤多甙片。

Q4：强直性脊柱炎是否可以应用硫酸羟氯喹？

解放军总医院第一医学中心黄烽教授：

       到目前为止，缺乏高等级的循证医学证据提示羟氯喹对治疗强直性脊柱炎的价值，但在真实世界研究中，不少医生在使用。因为有些患者因为过敏、胃肠道、心血管风险等不良反应而不能使用NSAIDs药物。另外，如果患者同时对磺胺类药物过敏，那就会出现没有药物可用。过去生物制剂价格昂贵，目前301医院风湿免疫科的强直性脊柱炎患者队列中，有几十例患者在使用羟氯喹。从真实世界数据观察，部分患者还是有效的，甚至有患者反馈使用羟氯喹后，可以减少其虹膜炎的复发，但这种病例数量还太少，就很难说明使用该药后是否一定能获得疗效。

Q5：使用生物制剂治疗强直性脊柱炎时，生物制剂是否需要长期使用？

解放军总医院第一医学中心黄烽教授：

       生物制剂是否可以长期使用，这个取决于病人的病情严重性。病情较轻的患者，开始治疗时可以短时间使用，比如使用一两个月或者两三个月，过去是因为价格因素，患者用不起而很快停用，之后换做NSAIDs药物或者中成药维持治疗，也有些病人反馈非常好，现在生物制剂进入集采和医保后，使用生物制剂的病人就比较多了，使用时间也比较长，这些病人的反馈也是不错的，可以较好地控制疾病，能延长至一个月甚至两个月打一针，一般对于这类病人会鼓励其停药换成NSAIDs维持，多数可以取得好的疗效。整体来说，90%以上，甚至更多的病人可以停掉生物制剂，不需要长期使用。

生物制剂停用的原因，国内和国外还是略有区别的，国外多数是因为不良反应而停药，比如出现感染等问题，而国内停药多数因为经济原因。截至目前，仅北京、成都、深圳、浙江相对富裕的省市，可以做到门诊使用生物制剂，多数地方生物制剂还限制于必须住院患者使用，且不能连续开，所以很多病人很难坚持下来，导致停药。如果能坚持使用，生物制剂还是可以起到较好的疗效，但注意长期使用确实会降低抵抗力，需关注并发继发性感染问题。

Q6：沙利度胺的老药新用上，可以应用到强直性脊柱炎的治疗？

解放军总医院第一医学中心黄烽教授：

       沙利度胺能够抑制激活的单核细胞合成的TNF-α，是一种较弱的TNF-α抑制剂。早在1996年黄教授在美国时即开展了沙利度胺的临床研究，文献药理学筛选发现，沙利度胺既可以抑制IL-1和IL-6，还可以抑制TNF-α。肿瘤和严重感染的恶病质患者使用该药后，可以改善焦虑、睡眠，还可以抑制TNF-α，所以很多肿瘤病人在使用。回国后，黄教授从基础研究开始到体外动物模型试验，最后观察人体的开放性研究，经过三年时间，研究了30例患者，最终发现沙利度胺可以改善患者的临床症状、对控制疾病活动性疾病有益。目前，沙利度胺在国内使用较多，甚至已经写进了中华风湿病的诊疗指南。但实质上沙利度胺本身不是第一选择，不是最好的药物，它的疗效需三个月左右可见，但其副作用次日即可出现，比如说它的镇静副作用，患者服药后主诉特别困，甚至嗜睡，这个过程有利于改善患者的焦虑状态，可以改善AS患者腰疼甚至每夜多次后半夜疼醒、以及严重晨僵，这将形成恶性循环，而沙利度胺的副作用恰好可以改善焦虑和睡眠，有助于患者形成一个良性循环。但口干、眼干和便秘、外周神经炎等，使得该药不是一个很好的替代，但对于经济上无法支付生物制剂，或者不能耐受生物制剂感染不良反应等等问题的患者，可以考虑选择沙利度胺，但使用剂量需要逐渐增加。随机双盲研究发现沙利度胺的疗效与其使用剂量相关，二者呈正相关，当然需注意不良反应也随之增加。

Q7：硫酸羟氯喹治疗IgA肾病，有哪些作用及其作用机制？

解放军总医院谢院生教授：

       羟氯喹治疗IgA肾病可以减轻IgA肾病的蛋白尿，治疗四个月时可以减轻42.9%，治疗六个月时，可以减轻50%。该研究安慰剂对照组是接受足量的RAS阻断剂的患者。通常情况下，对于肾功能好的患者，可以0.2g/次，1-2次/日；肾功能差的患者，可以0.2g/次，1次/日。一项回顾性队列研究显示，IgAN患者的尿蛋白治疗有效率，羟氯喹组显著高于RAASi组，当RAASi联合羟氯喹，尿蛋白可以减少到70%的水平。另外一项回顾性队列研究显示，羟氯喹与激素降低蛋白尿、维持eGFR无显著差异，但较激素副作用小，相关SAE/AE事件数量更低，羟氯喹更安全。随后，谢教授通过自身诊治的两例病例，给予了详细解析。

       羟氯喹可以治疗IgA肾病主要通过抑制TLR的过度活化。因为B细胞中的TLR7促进IgA肾病中炎症因子释放和Gd-IgA1合成，羟氯喹可以拮抗TLR介导的干扰素和炎症细胞因子的合成。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

       第一，强直性脊柱炎（AS）和类风湿关节炎（RA）是非常重要的两种自身免疫性疾病，流行病学显示其发病率较高，疾病进展后，会严重影响患者的生活质量和生命质量。疾病早期症状多不明显，但后期会出现较为严重的累及肾脏等多器官的系统性损害。IgA肾病、淀粉样病变、药物性肾损害等等都是上述两种疾病需要注意的，特别要注意药物性肾损害和强直性脊柱炎肾损害以及类风湿关节炎肾损害的鉴别诊断，因为它们的处置方式是不同的。如果是药物性肾损害，首先要停药；如果是AS或类风湿性关节炎诱发的肾损害，这是一种免疫炎症性肾损害，可能需要加强抗炎和免疫调节。

       第二，AS和RA有共性的发病机制。两种疾病本身及其继发性损害都存在炎症问题和免疫异常的问题，同时它们常常合并全身性炎症性疾病，如肠道炎症、肌肉等软组织炎症等问题。

       第三，AS和RA早期症状不典型，后期并发症较多，包括关节病变以及关节外病变。早期诊断非常重要，早诊早治有助于延缓疾病的发展，包括并发症的产生，避免出现晚期难治甚至无法治愈的关节畸形等问题。早期诊断包括生物标志物的检测，如血沉、C-反应蛋白、HLA-B27、类风湿因子、抗CCP抗体等，可以辅助判断是否是AS或RA。如果患者有晨僵、小关节对称性持续性的病理改变，需要考虑到是否是RA，如果同时伴有类风湿因子阳性、抗CCP抗体阳性，该患者大概率是RA。若患者骶髂关节不适、特别是CT和/或核磁存在异常，考虑AS，应到风湿专科进行诊断和治疗，避免漏诊和误诊。

       第四，治疗方面，它们本质上都是免疫炎症，因此，调节免疫和抗炎是治疗的重点。对于抗炎来说，有两类药物，即NSAIDs和糖皮质激素，是非常好的抗炎药物，但要注意药物的副作用。对于免疫调节和免疫抑制剂来说，因疾病不同而不同，甲氨蝶呤治疗RA效果较好，但很少用来治疗肾病。而来氟米特、硫酸羟氯喹等副作用相对较低，合并肾损害时亦可以使用。对于生物制剂和单克隆抗体建议在专科医生的指导下使用。此外，中医中药治疗，通过扶正祛邪、补肾强骨、活血化瘀通络、减毒增效，可以延缓病情、改善症状，中西医结合治疗可以起到1+1＞1，甚至实现1+1＞2的作用。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。