2024年10月15日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第30期）——白血病及其肾损害的诊治》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、北京大学航天中心医院主任医师特聘教授、解放军总医院及南开大学医学院博士生导师谢院生教授担任大会主席，解放军总医院高晓宁教授、北京大学第一医院刘刚教授作为讲课嘉宾，华中科技大学协和医院苏华教授、陆军军医大学新桥医院赵景宏教授、 河南省儿童医院刘炜教授、北京大学人民医院燕宇教授以及新疆医科大学第一附属医院朱洪涛教授作为本次大会的讨论嘉宾。

致辞嘉宾谢院生教授

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心以及一味书院对各位专家、各位同仁及各位朋友参加第30期“肾病月月坛”的学术交流活动表示热烈的欢迎和衷心的感谢。

       谢教授简单介绍了“肾病月月坛”的历史，“肾病月月坛”是在2022年5月疫情防控期间开始的线上学术交流活动，每个月第3周的周二晚上19:30-21:30开展，其形式是讲座与讨论相结合；每期一个主题，已完成的主题包含膜性肾病及其并发症、风湿性疾病肾损害、遗传性肾病、肿瘤相关性肾损害的中西医结合诊治等，至今已经是第三十期。

       今天的主题是白血病及其肾损害的诊治，很荣幸邀请到了在该领域有很深造诣的专家，包括血液病专家、肾脏病专家、成人内科专家、儿科专家、临床专家和病理专家，都是一线非常有经验的专家，一起进行学术讲座、点评与讨论。

演讲嘉宾高晓宁教授

讲题：白血病的诊治概况

基于MICM的精准诊断有助于提高各类型白血病的长期生存率

       高晓宁教授为本次论坛带来了“白血病的诊治概况”的精彩报告。高教授从白血病概述、诊断方法、治疗策略、并发症处理及白血病研究进展和展望五大方面进行了概述。白血病是一种源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，表现为造血干细胞异常增值，抑制正常造血功能，导致出现骨髓正常造血衰竭表现如贫血、出血及感染等症状，髓外器官浸润表现如骨或关节疼痛、肝脾淋巴结肿大及中枢白血病等症状。白血病的发生与长期接触苯、甲苯等化学因素、遗传、电离辐射和其他血液病等多因素相关联。自身免疫性疾病或免疫系统功能异常的患者患白血病的风险较高。白血病可根据起病缓急分为急性和慢性白血病，根据受累细胞不同可分为急性/慢性淋巴细胞白血病（ALL/CLL）、急性/慢性髓系白血病（AML/CML）、混合细胞白血病等其他类型，其中AML最常见占全部白血病的33.2%，其次CLL占31.5%，ALL占的10.9%。AML好发于老年人，目前年轻的AML患者生存率有了很大的提高，但老年患者的预后仍然很差。ALL诊断的中位年龄30~40岁，最常在1~10岁确诊，1~4岁为发病高峰，儿童ALL 长期生存率较好，10年以上生存率达90%以上，而成人ALL 3年以上的生存率仅40%~50%。CLL中位诊断年龄68岁，属于惰性疾病，生存率较高多超10年。CML各年龄组都可发生，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用，CML已成为慢性可控的肿瘤。白血病诊断时需注重病史采集及体格检查。骨髓穿刺检查（MICM分型）是白血病必不可少的检查，包括骨髓形态学、免疫学、融合基因及基因突变和细胞遗传学。根据NCCN指南，细胞核型是预测缓解率、复发风险和OS结局最重要的预后因素。白血病的化疗包括诱导化疗、巩固化疗、根治性化疗和姑息化疗。通过对患者耐受性评估选择合适的治疗方案。“3+7”是ALL诱导治疗的标准方案。联合靶向药物化疗方案，可提高完全缓解率和MRD阴性率。高教授详述了治疗白血病的常见治疗方案及并发症处理。高教授强调不是所有CLL/SLL患者均需要治疗，必须满足治疗指征才启动治疗。随后高教授对白血病的靶向治疗药物和CAR-T细胞疗法、双特异性抗体、检查点抑制剂的免疫治疗的应用前景进行了展望。最后，高教授指出精准医疗、多学科合作、耐药性问题及治疗费用与可及性是白血病未来发展趋势和挑战。

演讲嘉宾刘刚教授

讲题：白血病相关肾损害的诊治

治疗效果决定预后，相对少见的白血病肾损害不容忽视

       刘刚教授生动且深入地做了“白血病相关肾损害”的报道分享。刘教授指出白血病对肾脏的直接损害如恶性细胞的免疫产物肾损害或副肿瘤综合征或肾组织浸润，这种肾损害是较少见的。治疗白血病引起的肾损害包括溶瘤综合征和TKI等药物肾损害，间接肾损害还包括感染相关肾损害。随后刘教授以图片的形式讲述了CLL肾组织浸润荧光片的情况。接着刘教授分享了2023年发表在Kidney international reports的一篇关于慢性粒细胞白血病（CMML）患者与溶菌酶肾病和肾脏浸润表现重症标志物的文章。CMML患者无论伴有/不伴有肾脏损伤（病例数16 vs 116例），近期预后相近，远期（60个月）预后，伴有肾脏损伤的CMML的生存率更低（40% vs 70%）。此外，伴有肾损伤的患者中，有30.8%发生了急变，而没有肾损伤的CMML发生急变的比例约为6.9%，二者具有显著统计学意义。外周血单核细胞计数，伴有肾损伤和不伴有肾损伤的CMML为5*10^9[(3.6~10.8)*10^9] vs 1.8*10^9[(1.3~2.8)*10^9]。16例肾损伤的患者中有14例进行了肾穿，其中56%患者是溶菌酶肾病的急性肾损伤，出现不同程度肿瘤细胞浸润约占37.5%。给予治疗并随访25~80个月后，16例伴随肾损伤的患者有5例发生死亡，余下11例患者的肾功能有不同程度的改善，其与临床的稳定性相一致。随后刘教授分享了2例该院的白血病经典病例，详细的讲述了患者不同阶段的病情特点、检测结果以及医生的诊疗思路，提纲挈领地指导了白血病肾损害的诊疗操作。最后，刘教授再次强调白血病肾损害相对少见，主要表现为冷球蛋白肾损害、MPGN等各种肾小球疾病和肿瘤细胞组织浸润，白血病的治疗效果决定了患者的预后。

【专家观点荟萃】

苏华  教授 ：

       苏华教授分享了血液科患者在肾内科会诊的两种常见情况：一种是患者在疾病的诊治过程中出现了AKI或肾功能异常，另一种就是出现了大量蛋白尿，特别是肾病综合征。

       对于AKI患者需要根据肾病AKI的诊断思路进行分析，AKI的成因主要包括肾前性、肾性和肾后性因素，肾前性因素如患者高粘状态、恶心呕吐等导致的脱水和患者高血压使用了ACEI/ARB药物较为常见；而肾后性因素则涉及肿瘤对输尿管的压迫；肾性损伤的病因复杂，包括肾小管间质、肾小球和肾血管性病变，以及白血病细胞直接浸润（相对罕见）和溶菌酶肾病。此外，新型靶向药物如酪氨酸激酶、PD-1、PD-L1的使用也可能导致肾脏问题。会诊时需详细评估并针对性治疗。对于AKI患者，按照以上思路分析对应原因并纠正危险因素，然后去缓解患者的急性肾损伤。

       对于在治疗过程中出现新发的蛋白尿，主要就是GVHD引起的膜性肾病，而这类患者的PLA2R抗体呈阴性，总体的治疗原则就是除了他克莫司这些免疫抑制剂之外，CD20单抗也是非常好的选择。但仍需注意GVHD的复发风险。

       还有一类患者会诊时出现了肉眼血尿，但这种肉眼血尿不一定是肾损伤导致的，可能是白血病治疗过程中合并的感染导致的，尤其是儿童白血病化疗期间腺病毒引起的出血性膀胱炎，甚至是大量血凝块堵塞了膀胱，这时就需要明确诊断做腺病毒相关检测来明确诊断。

       最后苏华教授提出一个问题：针对被建议会诊的患者，他们在白血病治疗前出现EGFR下降，如何评估使用靶向药或干细胞移植后的使用的药物是否会导致肾功能损害加重？

       对于此类患者，需要全面评估药物疗效与肾功能损害加重的风险，结合具体情况权衡利弊。如果血液病的危害大于肾功能衰竭的风险，则应积极干预；反之，则可考虑不治疗或延后治疗。对于经肾脏排泄的药物则需要了解肾小球滤过率后再综合判断。

赵景宏  教授 ：

       赵景宏教授首先分享了两个罕见病例，患者表现为肾功能轻度异常、大量蛋白尿和低蛋白血症。通过肾活检发现，这两例患者实际是因急性淋巴细胞白血病引发的肾损害。一例患者有白血病性淋巴细胞浸润，另一例则首先表现为冷球蛋白血症引发的肾损害。最终，患者被诊断为急性淋巴细胞白血病，转至血液科治疗。治疗效果显示，浸润型白血病患者的预后相对较好。赵景宏教授认为自己虽然只见到这两例患者，但实际患者应该要更多。

       随后赵景宏教授对白血病患者在接受特定药物治疗后可能会出现肾损害这一现象进行了分析，并认为这一情况可能比当前已经诊断出的数量更多。这类药物在改善白血病患者生存质量的同时，也对肾脏功能造成了损伤，引发蛋白尿等问题。随即分析了自己经历的一个患者治疗流程，一例通过治疗达到临床缓解的IgA肾病患者，随访8年后发现慢性髓系白血病，在使用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗出现了蛋白尿复发。经过多次调整药物剂量和使用方案，患者的病情得到了缓解，但同时又面临复发的挑战。因此赵教授建议加强血液肿瘤患者肾脏病理的MDT团队合作与随访，他们团队于四年前建立了血液系统肿瘤和肾损害的MDT团队，旨在交叉学科中为患者提供综合治疗和学习成长。

刘炜  教授 ：

       刘炜教授通过自己的一个案例向各位专家主要提出了几个问题，一例髓系白血病患者入院生化检查乳酸脱氢酶高，尿酸稍高，尿素氮正常，无发热，感染等指标，宏基因检测阴性，使用了Bcl-2 抑制剂+高三尖联合小剂量阿糖胞苷治疗后出现了腹水，治疗过程中无明显三高一低肿瘤溶解实验室指标，随后出现肌酐升高肾损伤表现，低蛋白，蛋白尿不明显，且大量胸腹水（约放5000ml/天），胸腹水生化蛋白和细胞数均不高，介于渗出液和漏出液之间，临床随着白血病病情缓解腹水依旧不能消除，检查患者肝脏彩超弹性指数11.4kpa增高，能否由肝肾综合征解释？

Q：肿瘤免疫产物导致的肾损伤？

A：谢院生教授：肿瘤免疫产物导致的肾损伤比较典型的就有肿瘤相关的膜性肾病，除此之外肿瘤还会通过各种原因诱发膜增生肾小球肾炎样改变。

Q：白血病人在化疗过程中出现大量腹水（腹水介于渗出液和漏出液之间），同时尿量并未减少，且蛋白尿不明显的病人，有哪些可能的病因考虑？

A：高晓宁教授：对于这样的病人，可能的原因包括但不限于低蛋白血症导致的浆膜腔积液、化疗药物损伤引发的渗漏综合征、白血病本身侵犯导致的胸水、腹水，以及感染引起的积液。需要进一步通过化验检查如常规生化、白血病细胞检测（流式细胞检测/腹水离心后的细胞沉淀图片）、病原学NGS检测等来排除感染（结核或其他少见的致病源）。

谢院生教授：除此之外，感染性或非感染性炎症可能导致毛细血管通透性增加，血液中的白蛋白就会进入浆膜腔，出现低蛋白血症和大量胸腹水。

刘刚教授：肝肾综合征通常需要肝肾衰竭在先，然后肾衰竭在后，同时符合特定诊断指标。如果该患者的没有严重的肝功能指标异常，肾功能良好，首先不必考虑肝肾综合征，而是要排除其他可能因素如患者可能存在营养不良、肝脏功能异常导致合成异常、渗漏综合征等。更倾向于渗漏综合征（化疗相关可能性），建议可以考虑使用一些激素，对内皮稳定性好的药物，可能有利于患者病情处理。

Q：再生障碍性贫血或者白血病在维持阶段期间患者出现尿酸升高的情况，该如何处理？

A：谢院生教授：尿酸升高的情况可能与肿瘤细胞大量破坏有关，也可能是因为尿酸生成增加、排泄减少等原因。针对高尿酸血症，可以采取的治疗措施，如促进尿酸排泄，减少尿酸产生、增加尿酸溶解、减轻尿酸沉积所致的症状（痛风）。具体处理方案需要根据患者的具体情况制定，如有需要进一步线下交流讨论。

燕宇  教授 ：

       燕宇教授表示在人民医院血液科，即便疾病种类繁多，涉及肾脏损害的问题确实较多，但白血病直接导致的肾脏损害依然是是一个罕见病，在这样的临床背景下进行了一些总结：

       通过对两例急性淋巴细胞白血病患者的观察，发现他们首发表现为造血干细胞移植后的髓外肾脏浸润，肾功能不全。其中一个患儿表现同时为肾病综合征。通过肾穿刺和免疫组化对比，发现他们的肾脏病变均存在大量的淋巴细胞浸润，且免疫组化结果显示这些淋巴细胞与原发白血病细胞一致，确认了两位患者均为髓外单纯肾脏的复发。其中一位患者随后不久也出现了骨髓的复发，而另外一个患者骨髓一直没有问题，就是单纯的肾脏损伤，但是同时合并了免疫复合物损伤，就是膜性肾病。

       同时还总结了另外三例慢性淋巴细胞白血病，这些患者与前述急性淋巴细胞白血病复发的患者表现为肾脏肿大不同，他们的肾脏结构大小变化不大。通常慢性白血病患者通常不会积极治疗，直到出现器官损害后才会开始积极治疗。这三例患者均表现为肾功能不全和蛋白尿，其中一位达到了肾病综合征。三例患者肾脏病理均表现为间质肿瘤细胞浸润。且间质浸润的细胞组化染色和原发血液系统肿瘤的基本一致，因此可以用来证实均是来自于白细胞的浸润。合并肾病综合征的一例患者还同时合并肾小球微小病变。但这三例慢性淋巴细胞白血病患者在治疗原发病后，肾功能改善情况不一，仅有一例观察到了肾功能的改善。分析原因，考虑一方面可能与治疗开始于肾功能损害较长时间，导致慢性化病变不易逆转。另一方面也可能与患者在肾内科随访不规律，未能获得充分的随访结果有关。

       血液病患者中肾脏损害较为常见，包括治疗相关的问题如肿瘤溶解综合征、药物性肾脏损害、感染以及病菌病毒感染、噬血细胞综合征以及移植后各种类型肾损伤的患者等。由于白血病的患者随访治疗以血液科为主导，患者在随访过程中，对尿液监测和早期轻度肾损伤的关注不足，很多患者在肾脏损害已经很久，肌酐升高或着有典型的蛋白尿或着泡沫尿后才去肾内科就诊，肾脏病变已经慢性化，错过了肾穿和逆转性治疗的机会。随着血液科医生对肾损害重视度的提升，多学科团队（MDT）合作愈发重要，尤其是在诊断和治疗血液系统疾病时，通过早期发现和干预，可以为患者提供更好的预后。对有肾脏损害迹象的血液病患者应尽早就医，以期获得更好的治疗效果。

朱洪涛  教授 ：

       朱洪涛教授分享了一位因急性肾损伤就诊的12岁男孩的案例。患者血常规正常，经过肾穿刺检查后，病理结果显示肾间质弥漫性淋巴样细胞浸润，结合形态学和免疫组化，最终诊断为B淋巴母细胞淋巴瘤，一种造血系统来源的肿瘤。这个病例展示了在处理急性肾损伤时，应警惕潜在的血液系统疾病，尤其是儿童患者，血尿、蛋白尿相对不明显，且尿常规未必能查到问题，只是表现尿比重下降或者多尿/夜尿增多。因此建议在治疗白血病过程中应重视尿常规和肾小管功能的检查，以早发现潜在的肾脏问题。

       对于刘炜教授分享的案例，朱洪涛教授表现了极大的兴趣，有过类似的患者，肾病综合征肾病本身已经缓解，但是依旧有顽固性腹水，考虑可能是白血病导致的并发症，如癌栓或血栓，建议特别关注凝血功能，因为如果癌栓或血栓只在肠系膜的位置，就可能表现为顽固性腹水，建议可以从这个方面去进行诊断。

       同时还强调了对于血液病患者的尿检异常和肾损害要给予更多重视，尤其是考虑到免疫反应引起的肾损害，包括肾小球炎症性血尿。此外，还提到了在诊断和治疗过程中的重要检查和方法，如肾穿刺、免疫复合物检测以及特定的超声检查等。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

       一、白血病的诊断线索

       当遇到患者存在不明原因的与肾功能异常不匹配的贫血、白细胞及血小板异常，伴淋巴结肿大或着肝脾肿大等表现时，需考虑血液病可能。除了常规肾脏病检查，骨穿成为关键诊断手段。

       二、白血病的精准诊断与病情评估

       精准诊断和准确的病情评估是有效治疗的前提。除常规检查外，骨髓穿刺非常重要，涉及骨髓形态学（M）、免疫学（I）、细胞遗传学(C)、融合基因和基因突变分析（M）。病情评估，需综合考量患者白血病和肾脏病的病情外，还有患者心理、营养、经济与社会因素等，这对进行个体化治疗是非常重要的。

       三、关于白血病的治疗

       目前白血病治疗发展迅速，除了传统的化疗外，异基因造血干细胞移植已经成为重要手段，局部放疗在某些情况下也在使用。同时，并发症的预防和治疗也很重要，尤其是贫血、出血、凝血异常的治疗，另外，感染的预防和控制非常重要。新型靶向治疗和免疫治疗，包括CAR-T、双抗体疗法以及免疫检查点抑制剂，大大的提高了疗效，但同时也增加了副作用，其中非常重要的就是药物所致的肾脏损害。对于某些慢性惰性的白血病，不要盲目或过度治疗，因为治疗带来好处的同时也可能带来毒副作用，只有判断治疗的好处优于不治疗是才考虑治疗。

       四、白血病相关肾损害

       白血病相关肾损害的表现形式多样，一种是白血病直接或间接的肾损害包括免疫产物损害、副肿瘤综合征以及白血病细胞的肾脏浸润，第二种就是治疗相关的肾损害，包括溶癌综合征和药物相关的肾损害，第三就是感染等其他原因引起的肾脏损害。

       对于白血病相关肾损害，临床上需要区分是白血病引起的还是治疗白血病药物引起的，如果是白血病引起的，则需积极治疗白血病；如果是药物引起的（大约10%-20%），则需停药或减量。对于不同类型肾脏损害治疗方法也有所不同，如急性肾小管坏死，激素治疗几乎是无效的；如果是急性间质性肾炎，激素治疗效果就比较好。鉴别诊断很重要，对于临床难以区分时，建议肾穿刺检查。

       白血病相关肾脏损害的表现有临床和病理两方面表现，临床表现最常见的是急性肾损伤，包括肾前性、肾性和肾后性，还有肾炎综合征（以少量蛋白尿血尿为主，这些大多为免疫相关引起的）、蛋白尿和肾病综合征（足细胞损伤，免疫相关因素较大）以及表现为TMA样改变和MPGN样改变等，就相对比较复杂，需要肾穿后才能明确诊断。而病理角度可能会表现为急性肾小管的变性和坏死，有些表现为急性间质性肾炎、MPGN样或TMA样改变。

       五、多学科合作在血液病相关肾损害诊疗中的重要性

       在现代医疗实践中，跨学科合作显得尤为重要，尤其是在肾科和血液科等不同领域，以及临床与病理之间的协作。中医中药的介入可以减毒增效。强调多学科合作不仅在精准诊断上非常必要，还能在治疗和后续随访中发挥积极作用。多学科团队应尽早、积极介入，合理、精准用药，以减少药物对肾脏的损害，体现了早期干预的重要性。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。

       下期内容更精彩，期待我们相聚于2024年11月19日晚7:30 “肾病月月坛”第31期（移植物抗宿主病及其肾损害的诊治）。

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