2024年9月10日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第29期）——淋巴瘤及其肾损害的诊治》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、北京大学航天中心医院肾内科主任医师特聘教授、解放军总医院及南开大学医学院博士生导师谢院生教授担任大会主席，中国中医科学院广安门医院吴洁教授、郑州大学第一附属医院邢国兰教授作为讲课嘉宾，中国医科大学附属第一医院姚丽教授、四川省人民医院李贵森教授、四川大学华西医院胡章学教授、空军军医大学第二附属医院（唐都医院）刘宏宝教授以及陕西省中医医院于小勇教授作为本次大会的讨论嘉宾。

致辞嘉宾谢院生教授

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心以及一味书院对各位专家、各位同仁及各位朋友参加第29期“肾病月月坛”的学术交流活动表示热烈的欢迎和衷心的感谢。

       谢教授简单介绍了“肾病月月坛”的历史，“肾病月月坛”是在2022年5月新冠疫情防控期间开始的线上学术交流活动，每个月第3周的周二晚上19:30-21:30开展，其形式是讲座与讨论相结合；每期一个主题，已完成的主题包含膜性肾病及其并发症、风湿性疾病肾损害、遗传性肾病的中西医结合诊治等。

       今天的主题是淋巴瘤及其肾损害的诊治，很荣幸邀请到了在该领域有很深造诣的专家，包括血液病专家、临床肾脏病专家、肾脏病理专家、中医和西医专家，都是一线非常有经验的科主任，一起进行学术讲座、点评与讨论。

演讲嘉宾吴洁教授

讲题：淋巴瘤的中西医诊治

中医辨证论治在淋巴瘤全病程治疗中具有不可忽视的作用

       吴洁教授为论坛带来了“淋巴瘤的中西医诊治”的精彩报告。首先通过一个中西医协同救治淋巴瘤患者的病例，证实了中医药在淋巴瘤治疗的减毒增效、提高生存质量及延长寿命等方面起到了重要的作用。随后吴教授概述了淋巴瘤的诊断与治疗。淋巴瘤是一组起源于淋巴结或淋巴组织的恶性血液系统肿瘤，涉及B细胞、T细胞及NK细胞的异常增殖分化及恶性演变，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其发病率正呈逐年上升趋势，后者是前者的近10倍。淋巴瘤的病因包括病毒和细菌感染、免疫缺陷或免疫性疾病等。无痛性进行性淋巴结肿大是淋巴瘤最为突出的临床表现。组织病理检查是淋巴瘤确诊和分型的金标准，体格检查要关注淋巴结转移区域，包括韦氏环及肝脾大小，影像学首选PET-CT。淋巴瘤病理分型众多，疾病侵袭性及特点各异，了解各类型淋巴瘤生物学行为特点，对制定中医治疗策略十分关键。国内外公认的淋巴瘤分期标准包括I期~IV期。现代医家认为淋巴瘤病机根本是本虚者，责之脾肾。各医家认为淋巴免疫系统与肾关系密切，脾气亏虚贯穿病程始终，正气亏虚主要体现为脾肾亏虚证和肝肾阴虚证。病机关键是标实者，责之痰、瘀、毒互结，阻滞三焦气机。病位所及主要是少阳三焦，枢机不利，痰瘀毒停滞胶结。淋巴瘤中医全程治疗策略依据疾病进展规律，初期邪盛，晚期正衰，不同时期的治疗重点不同；依据西医治疗方式，放疗前，放化疗间期，放化疗后应该采取不同治疗原则；依据年龄长幼，气血盛衰，年壮者气血盛；依据时令节气，随证治之，外感内伤，互相影响，察岁时，防外感。初始确诊阶段、靶向+放化疗阶段、自体/外周血造血干细胞移植/CAR-T治疗、挽救/疾病终末期，这四个时期尤应注重中西医结合治疗。接着吴教授详尽地讲述了中医辨证论治对应的证候特征及治疗原则以及方药选择等。吴教授又概述了淋巴瘤肾损害的诊治。最后，吴教授针对中医药在恶性淋巴瘤治疗的不足、优势以及未来潜力方面进行了启发性的思考。

演讲嘉宾邢国兰教授

讲题：淋巴瘤相关肾损害

临床病理表现多样化的淋巴瘤肾损害，需仔细甄别并注重MDT协作

       邢国兰教授讲授了淋巴瘤相关肾损害，从淋巴瘤概述、淋巴瘤相关的肾损害、原发性肾淋巴瘤（PRL）及淋巴瘤治疗相关肾损害四个方面进行了详尽且系统地讲解。通过分享一例入院诊断为消瘦待查、双肾体积增大查因的病例，最后诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤浸润肾损伤的患者的诊疗过程。淋巴瘤发病率是血液肿瘤之首，目前分类达百余种。EB病毒感染和自身免疫性疾病（干燥综合征）病人中淋巴瘤发病率较一般人高。里-施（R-S）细胞是HL的独特病理特征，也是区别NHL的重要病理特征。淋巴瘤肾损害的表现十分多样化，肾脏损伤可以是恶性肿瘤细胞本身浸润引起，也可是肿瘤细胞分泌的细胞因子及免疫球蛋白产物引起，及治疗药物导致的并发症等，引发的疾病包括急性肾损伤（AKI）、CKD、肾小球疾病、间质小管肾病及肾血管疾病等。急性肾小管坏死、间质小管病及MPGN是淋巴瘤所致肾性AKI的最常见原因。根据病理特点分为肾间质浸润型和肾小球浸润型，前者约占80%，后者多数患者肾脏大小正常，蛋白尿较显著。肾脏病理表现，HL最常见的是微小病变性肾病（MCD），其次是FSGS；NHL首位的是膜增生样肾小球肾炎伴或不伴冷球蛋白肾脏沉积及淀粉样变性肾病。HL相关MCD与HL病程密切相关，HL治疗有效时，肾病综合征可同时缓解，有HL病史的患者出现肾病综合征或肾病综合征复发时，需警惕HL的复发。有研究显示，在HL之前出现的MCD患者表现出高频率的激素抵抗和依赖（65%），当MCD患者表现为激素依赖或抵抗时，需排查淋巴瘤。临床需注意药物如甲氨蝶呤相关霍奇金淋巴瘤引起的MCD。NHL的弥漫性大B细胞淋巴瘤累及肾脏多见于直接浸润导致肾功能不全，伴发NS少见；部分病例可表现NS合并AKI，病理表现为继发膜性肾病伴肾间质小到中等大小的恶性淋巴细胞浸润。随后，邢教授又分享了多个相关案例。诊断PRL需符合只有肾脏首发且病理证实为淋巴瘤，PET-CT证实无肾外脏器或淋巴结受侵，骨髓、血象无异常，以及发现肾脏淋巴瘤≥3个月后无肾外其他部位淋巴瘤发生。

       最后，邢教授期望淋巴瘤相关肾损害的诊治临床大夫提高警惕以免误漏诊，诊断治疗的全过程需要重视多学科的协作。

【专家观点荟萃】

姚丽  教授 ：

       淋巴瘤分型很多，临床表现多种多样；淋巴瘤对肾脏的损害不管是临床表现还是病理改变也是多种多样，这类疾病的诊疗对于临床医生是非常大的挑战。现在慢性肾脏病和肿瘤都属于高发疾病，肿瘤的治疗例如针对PD-1、PD-L1免疫治疗等引起的肾脏损害并不少见。不论是感染还是免疫系统失衡，既可以引起淋巴瘤，也可以引起肾脏损伤，提示肿瘤和肾脏损伤存在某种内在联系。姚教授认为如果患者诊断了淋巴瘤，一定要第一时间了解患者的肾功能水平，治疗过程要注意对肾脏的保护，尽量使用对肾脏损害较小的药物。姚教授请教吴教授，是否有推荐的中成药可以帮助预防淋巴瘤药物治疗所引起的肾损伤？

       淋巴瘤包括治疗淋巴瘤的药物对于肾脏的损害机制非常复杂，淋巴瘤本身可能分泌某些细胞因子或形成某些异常蛋白，作为抗原再刺激机体产生自身抗体、形成免疫复合物沉积在肾脏引起肾脏损害；药物对肾小球、肾小管、间质、血管都有可能造成损害；不同的肾脏损害例如单克隆免疫球蛋白病以及淀粉样病变等的治疗方案是不一样的。姚教授建议在治疗过程中监测肾功能的变化，一旦出现问题必要时可以行肾活检病理检查，对于淋巴瘤肾脏损害的诊断和治疗非常重要。如果是免疫相关肾脏疾病，除了基础治疗之外，还需要进行免疫相关治疗，这就和淋巴瘤的治疗有一定的交叉性。比如rchop治疗方案，利妥昔单抗，环磷酰胺对免疫相关肾脏疾病都有治疗效果。所以在选择治疗方案时应该同时兼顾肾脏病以及淋巴瘤。高度怀疑某些药物引起肾脏损伤时，减停药或用肾毒性较小的药物非常有必要。

       最后姚教授强调了多学科合作对这类疾病的重要性，包括肿瘤、血液、肾脏以及中医科等学科的合作会帮更好的管理淋巴瘤相关的肾脏损害。

Q：哪些中成药可以帮助预防淋巴瘤药物治疗所引起的肾损伤？

A：吴洁教授：特别推荐百令胶囊和金水宝片，这两种药的成分都是冬虫夏草的菌丝，只不过一个是胶囊，一个是片剂，可以根据患者的服药习惯进行推荐，吴教授个人更推荐金水宝片，因为价格相对更实惠，服用也更加方便。除此之外，健脾益肾颗粒也是一个选择，虽然说明书上需要有化疗骨髓抑制的诊断时才可以使用，但是从中医的治则治法上益肾的药物对肾损害都是有改善和治疗作用的，也是相对比较温和的，并且这类药本身都是相对安全，不具有肾毒性的。而很多患者和专家所担心的：服用中药是否会造成肾损害，在临床中就需要尽可能的避免使用有明确肾毒性的药物。

李贵森  教授 ：

       李贵森教授分享了自己的观点：淋巴瘤治疗过程中的确存在对肾脏产生负面影响的风险，但同时淋巴瘤本身也会对肾脏造成潜在损害。目前的研究正在探讨各种机制，如分泌的完整或不完整的抗体、肿瘤细胞对肾脏组织的直接浸润等等其他机制。此外，关于MCD（微小病变型肾病）的发生机制仍存疑问，尽管有些研究表明可能存在nephrin体参与其中，但仍需进一步探究nephrin抗体与足细胞之间的关系等等。另外关于不同患者使用无论是新型还是初始的抗CD20药物效果会出现较大差异，并且MCD患者的疗效相对较差，考虑到患者的身体差异、不同淋巴瘤特性以及各自产生的蛋白质种类存在差异，这可能导致对同一类抗CD20药物产生不同的反应效果。特别是对于出现MCD的患者来说，他们的肾脏功能受到影响，可能会影响药物的有效吸收和利用，从而导致治疗效果下降。因此，李贵森教授考虑是否可以通过监测CD20的药物浓度并据此结果进行个体化调整，因为一方面很多药物是通过蛋白转运的，而蛋白的浓度存在差异就会导致药物到达靶细胞的浓度不同，另一方面肿瘤本身也会产生一些异常蛋白，这些蛋白是否也可能会造成疗效的差异，因此建议通过药物浓度检测以提高疗效并减少副作用。

胡章学  教授 ：

       胡章学教授提出虽然中医中药在淋巴瘤治疗中的一定的疗效，中医中药在肿瘤相关肾损伤方面的应用则较少涉及，虽有所研究，但仍有很多领域有待开发。随后胡教授从三个不同的方向诠释与血液科多学科合作的重要性：

       第一，淋巴瘤肾损伤的识别和处理，需要关注血液病理。淋巴瘤肾损伤的诊断，除了MGRS，还需要注意淋巴瘤直接浸润，间质大片异型淋巴细胞浸润容易引起诊断医生的重视，对于小片状、均一、异型的浸润也需要关注。除了间质浸润，还需要关注肾小球肿瘤细胞浸润，如血管内淋巴瘤。在肾脏病理诊断过程中，除了比较常见的MGRS等表现之外，还必须关注大病理肾脏损害的特点。

       第二，要重视MGRS来源的搜寻。淋巴增殖性疾病和浆细胞病均可导致肾脏损伤，出现MGRS。不同的疾病来源，其治疗方向截然不同。因此，在诊治MGRS时，需要与血液学等多个学科紧密合作，采用多种手段明确MGRS来源。理解这一特性有助于提高诊疗效率，并有助于制定更精确的治疗方案。

       第三，淋巴瘤对肾脏的影响，淋巴瘤对肾脏组织直接浸润以及增大的淋巴结压迫输尿管导致的梗阻性肾病常见。淋巴瘤尸检病例中，NHL的肾脏浸润率可达47%。淋巴瘤肾脏浸润导致高血压、少尿和血肌酐升高，少部分可表现为急性肾功能衰竭，但是77%的肾脏受累患者生前症状轻微，易被忽视。对于肾脏科医生而言，正确识别这些症状并对病因进行有效追溯具有重要意义。

刘宏宝  教授 ：

       刘宏宝教授认为对于肾科医生来说淋巴瘤相关性肾损害关键在于及时诊断。研究显示，经肾活检确诊的肾淋巴瘤病例中，约三分之二患者在肾活检前缺乏结外淋巴瘤受累体征而没有考虑是肿瘤。对于临床表现典型的病例，如肾脏增大、伴有浅表淋巴结肿大，存在尿检异常甚至肾功能不全的患者，一般都会进行淋巴结活检和肾穿刺活检进行病理诊断。除肾脏增大之外，邻近腹膜后淋巴瘤侵犯也可能提示淋巴瘤性肾脏浸润。对于肾脏不存在肿块的患者，通过PET或CT检查发现肾脏中氟[18F]脱氧葡糖摄取增加可以协助诊断。

       一般情况下，肾脏中淋巴瘤浸润相关性急性肾损伤（AKI）分为间质型浸润和肾小球内浸润。间质型浸润可见于所有级别淋巴瘤和多发性骨髓瘤，多显示单侧或双侧肾脏增大；间质淋巴瘤细胞压迫肾小管和管周毛细血管，导致肾小管阻塞和肾小球后血管阻力增加，临床上可表现为AKI；低度间质性淋巴瘤如果不进行免疫组化检查，偶尔会被忽视或误诊为间质性肾炎。肾小球内浸润常见于血管内大B细胞淋巴瘤，通常肾脏不增大；淋巴瘤细胞仅位于肾小球和肾小管周围毛细血管内，而不涉及间质；临床上通常表现为肾病范围的蛋白尿，伴有或不伴有血尿和肾功能不全。既往我们遇到一个病例，被确诊为新冠感染的患者出现高热、双重肾脏明显增大，淋巴结肿大和肌酐升高（427 μmol/L），通过淋巴结活检和骨髓活检均未提示淋巴瘤，经两次肾活检均提示为肾脏弥漫大B细胞淋巴瘤，给予4次R-CHOP方案和3次R-GDP方案治疗后，目前血肌酐维持在80μmol/L左右。因此，对于考虑淋巴瘤肾损害的患者，淋巴结活检是诊断和分型的金标准；但伴发尿检异常或AKI，推荐肾活检明确诊断；治疗以淋巴瘤为主，肾脏治疗为辅，肾功能衰竭者可予以透析治疗。

于小勇 教授 ：

       于小勇教授认为对于有淋巴瘤既往病史的患者，当他出现蛋白尿，血尿，肾功能异常的时候，或出现溶瘤综合征的时候，肾脏科医生容易想到是淋巴瘤治疗所引起来的。淋巴瘤引起的肾损害是和免疫相关的，它的隐蔽性比较强。当患者以肾脏损害首诊，且患者淋巴瘤的全身表现不突出，也没有到过血液科去救治的，肾脏科的医生经过病理穿刺发现病理改变，可能是个微小病变或者是个FSGS或者是个膜增，在这种情况下，可能就会给肾脏科的医生在诊断上有一定的挑战性。这时就还需要从一些临床表现、症状体征、实验室检查等去捕捉淋巴瘤全身的系统性的一些表现。对于一些肿大的淋巴结，这就需要综合起来，结合病理进行甄别。通过大病理的医生、血液科的医生等多学科的会诊来最终对患者进行诊断。

       关于淋巴瘤肾损害的治疗，首要治疗措施仍是针对淋巴瘤本身的病因，而非单纯聚焦于肾脏科的专业治疗。同时，在复杂病例中，对肾脏损害不明确的药物，不论是西药或者中药，因为复杂的背景和环境可能导致出现一些药物相互作用，因此用药就需要非常慎重。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

1、淋巴瘤分类很复杂： 淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性的肿瘤，根据病理学特点主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，依据侵袭程度分为惰性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤。淋巴瘤的分类很复杂，不同类型的淋巴瘤有不同的临床表现、分期和治疗原则。

2、哪些临床表现提示患者为淋巴瘤？当患者表现出无痛性、多部位比较大的淋巴结肿大，并伴有不明原因的发热、盗汗、体重下降或其他全身症状（如乏力）时，应高度怀疑淋巴瘤的可能性。实验室检查如发现血沉加快、血清IgM增高等，再进一步通过PET-CT等影像学检查，必要时进行淋巴结活检等确诊。

3、淋巴瘤肾损害的临床表现多种多样：可能出现急性肾损伤、慢性肾脏病、肾病综合征样的表现，也可能表现为急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、以及血栓性微血管病（TMA）等表现。不管是哪种类型的表现，都需要查找其发生的原因，比如肾脏淀粉样变、冷球蛋白血症肾损害等，如果出现这些肾脏病例改变，要反推是否存在特定类型的淋巴瘤，如B淋巴细胞瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及外周T细胞淋巴瘤等。

4、淋巴瘤相关肾损害可以通过肾活检进行诊断：肾活检不仅可以明确肾脏病理状况及损伤程度，还能指导治疗决策。淋巴瘤可能导致多种类型的肾损害，如弥漫或局灶性淋巴细胞浸润肾脏（注意是否有CD30侵润，有时需要请大病理的专家和血液科的专家会诊）、膜增生肾小球肾炎样改变、膜性肾病和微小病变，以及急性肾小管坏死和急性间质性肾炎。尤其是激素抵抗的微小病变、继发性的膜性肾病（肾组织IgG1升高为主，IgG4升高不明显，或者THSD7A或NELL1抗原抗体阳性），针对这些情况，需反推肾脏损害的原因并进行相应的检查，注意排除是否有淋巴瘤的存在。

5、淋巴瘤引发肾脏损害的机制：包括淋巴瘤直接侵润肾脏、淋巴结压迫导致输尿管梗阻、细胞因子和抗原抗体补体所致的免疫损伤、代谢异常（如溶瘤综合征）以及某些抗肿瘤药物（甲氨蝶呤、免疫检查点抑制剂、CAR-T等）的肾损害等。

6、淋巴瘤相关肾损害的治疗：主要就是病因治疗，即对淋巴瘤的治疗。而在淋巴瘤的诊疗过程中，血液肿瘤科和肾科等多学科合作、中西医结合具有显著优势，尤其是在惰性淋巴瘤和淋巴瘤复发或化疗过程中出现严重副作用时，中医中药可以起到减毒增效的作用。中医注重扶正祛邪、标本兼治，既能通过外部药物，如百令胶囊和金水宝片扶正，也可通过调整患者体内的各种平衡，激活或增强机体内部抵抗力和免疫力，减少化疗带来的副作用，从而实现更好的治疗效果，提高患者的生活质量。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。
       下期内容更精彩，期待我们相聚于2024年10月15日晚7:30 “肾病月月坛”第30期。

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