2024年6月18日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第26期）——多发性骨髓瘤及其肾损害的诊断与治疗》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、北京大学航天中心医院主任医师特聘教授、解放军总医院及南开大学医学院博士生导师谢院生教授担任大会主席，解放军总医院第五医学中心朱海燕教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晓农教授作为讲课嘉宾，首都医科大学附属北京朝阳医院孙倩美教授、北京中医药大学东方医院丁晓庆教授、解放军总医院第一医学中心吴杰教授、中国医科大学附属盛京医院周华教授以及河南省人民医院曹慧霞教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞嘉宾

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心以及一味书院对各位专家、各位同仁及各位朋友参加第26期“肾病月月坛”的学术交流活动表示热烈的欢迎和衷心的感谢。

       谢教授简单介绍了“肾病月月坛”的历史，“肾病月月坛”是在2022年5月疫情防控期间开始的线上学术交流活动，每个月第3周的周二晚上19:30-21:30直播，其形式是讲座与讨论相结合；每期一个主题，已完成的主题包含膜性肾病及其并发症、风湿性疾病肾损害、遗传性肾病的中西医结合诊治等。

       今天的主题是多发性骨髓瘤及其肾损害的诊断与治疗，很荣幸邀请到了在该领域有很深造诣的专家，包括血液病专家、肾脏病专家、中西医专家，都是一线非常有经验的科主任，一起进行学术讲座、点评与讨论。

朱海燕教授演讲嘉宾

讲题：多发性骨髓瘤的诊断与治疗

“应用有效的诊疗策略可显著降低多发性骨髓瘤的死亡率”

       朱海燕教授全面系统的讲授了“多发性骨髓瘤（MM）的诊断与治疗进展”。朱教授从疾病的流行病学和发病机制对MM进行了概述，MM是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨破坏和骨髓衰竭。MM发病率约1.6/10万人年，中位发病年龄57.9岁，中位生存期8~10年，新诊断病例数量以年均0.8%递增，应用有效的诊疗策略可使MM死亡率以0.8%递减。随后朱教授讲述了MM的诊断、治疗和预后。在MM患者骨骼影像学检查方面，朱教授强调骨扫描对MM骨病评价没有意义，MM初治时需要进行全面的评估，包括外周血形态、肝肾功能、血尿免疫电泳、血尿免疫球蛋白、血清游离轻链、全身CT或PET/CT、骨髓穿刺及NT-proBNP/BNP等检查项目。骨髓瘤诊断标准中主要有两点：第一，骨髓克隆性浆细胞≥10%；第二，活检证实有骨性或髓外浆细胞瘤。活动性MM需要有靶器官损害的证据，尤其是有高钙血症、肾功能损害、贫血和骨质病变。对于满足克隆性骨髓浆细胞百分比≥60%或单克隆/非单克隆的血清游离轻链比≥100或MRI＞1处局灶性病变，具有上述任何一项或多项都可以确诊。由于不分泌型MM的存在（约占1%~2%），目前免疫球蛋白数量不是诊断的必需条件，但M蛋白鉴定仍是判断浆细胞克隆性的重要方法，也是评估疗效的重要手段，应在“基本检查项目”中常规进行。特殊类型“巨灶型骨髓瘤”在多部位穿刺骨髓中，克隆性浆细胞＜10%的患者需注意。MM诊断标准及危险度分层不断改进。细胞遗传学异常与预后特征有重要的相关性。MM的治疗是一种慢病治疗模式，临床应重视初治MM方案的选择，尽可能获得更大程度的缓解和更长生存，其中auto-HSCT只有与新药联合时才真正改善疗效，但是复发仍然是死亡的主要原因，CART-T治疗是一种有潜力的治疗方法。

陈晓农教授演讲嘉宾

讲题：多发性骨髓瘤肾损害的诊断与治疗

“MM肾损害较常见且多为首发，早诊规范化治疗尤为重要”

       陈晓农教授带来了“多发性骨髓瘤肾损伤的诊断与治疗”的精彩主题讲座。首先，陈教授介绍了MM在美国是第三常见的血液系统恶性肿瘤，60%新发患者及75%的死亡患者为65岁以上老年人，MM发病率不断提高，已经成为一种常见病。MM肾损害分为肾小球、肾小管和肾间质等。其中，肾小球损害包括较常见的淀粉样变、大部分的免疫球蛋白沉积病和冷球蛋白、膜增生性GN；肾小管主要是轻链管型肾病和远端小管功能异常、近端小管异常或范可尼综合征；肾间质主要为浆细胞浸润，间质性肾炎与高血钙、高尿酸和药物有关。MM肾脏损害以蛋白尿、AKI和CKD多见。当慢性肾脏病患者出现进展较快、贫血出现较早、肾脏不缩小；尿常规蛋白尿程度与24小时尿蛋白定量不成比例时，需要考虑继发性多发性骨髓瘤。在MM引发的急性肾损伤（AKI）相关研究中，单中心MM-AKI横断面研究显示MM相关AKI患者年龄相对较大、贫血更严重、β2微球蛋白异常升高等特点。年龄、高钙血症、肾脏损伤是否可逆是MM-AKI生存独立预测因素，经过治疗后肾脏损伤可逆的患者生存时间46个月，肾脏不可逆者生存时间13个月。随后陈教授讲述了MM肾损伤的肾脏病理特点及MM治疗思路。MM治疗思路为清除过多的游离轻链，减少对肾脏的直接或间接损害，争取肾功能恢复改善生存率。MM原发病治疗主要包括硼替佐米、大剂量化疗联合自体干细胞移植、抗CD38单抗及CAR-T治疗等。MM肾脏替代治疗应尽可能的清除游离轻链，包括血浆置换、HCO\MCO（HDX）及HFR清除轻链。陈教授依据多个研究及文献介绍了血液净化的常见方法的疗效情况。最后陈教授表示期待替代疗法未来价格降低后，可以给患者生命延长带来更多希望。

【专家观点荟萃】

孙倩美  教授 ：

       孙倩美教授首先表达两位教授全面系统的讲解让自己对于多发性骨髓瘤的诊治以及骨髓瘤肾损害有了进一步的认识，特别了解了影像学检查手段在多发性骨髓瘤诊断中的作用，收获很多。随后孙倩美教授就自己关于MM的肾脏损害分享了自己的观点：

       肾损伤是多发性骨髓瘤（MM）的常见合并发症，肾脏损害比例大约在20%~50%，因此血液科医生在诊断MM时需要特别关注肾损害的评估，这对于早期发现肾损害病及时给予关注和治疗是非常重要的。病人也常常以肾损害为首发症状就诊于肾内科，肾科医生也要注意早期排查MM的可能。临床上一旦发现尿常规中出现蛋白尿，尤其是24小时尿蛋白定量发现异常就需要及时地进行分析。

       MM不仅发生于老年人，现在年轻人发生率也不低，因此肾内科的医生要注意，如果患者出现与肾功能不平行的贫血，或者患者血生化检查球蛋白异常升高并且合并高钙血症、高尿酸血症的时候，我们临床就需要特别警惕MM。另外，当患者尿常规的蛋白量不是特别多，但是24h尿蛋白定量却非常高，不成比例，要同时查24h蛋白总蛋白定量以及白蛋白的定量，当白蛋白的比例低于50%时，这对于MM的发生也起到一个很好的警示作用，当然有时候也可能是具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白沉积病病（MGRS）或者意义未明的单克隆丙种球蛋白沉积病病（MGUS）。

       除此之外我们还需要注意，即使患者既往有糖尿病、高血压或者IgA肾病、膜性肾病等基础疾病，如果出现球蛋白异常增高，也要特别注意进行血、尿蛋白电泳，包括免疫固定电泳、M蛋白鉴定、影像学检查、骨髓活检，这些对于诊断MM也非常有意义。因为MM既可以表现为肾小管的损害，也可以表现为肾小球损害，所以我们对于此类患者进行肾活检，明确肾损害的病理类型，这不仅对了解MM肾损害非常重要，而且对指导患者的治疗和判断预后也非常重要。MM的诊治需要多学科的合作，不仅仅是肾病科、血液科，甚至是心脏科的合作，对于MM的诊疗都非常重要。

丁晓庆  教授 ：

       丁晓庆教授表示通过两位教授的分享，让她对于MM透析相关的治疗有非常大的启发，并且多学科的合作对MM的诊断也是至关重要，因为MM不仅有肾损伤、蛋白尿肾脏表现，还有像贫血、骨痛、高钙血症等表现。而丁教授初次接触MM患者就是在肾内科，因为肾损伤表现出的临床症状更容易被大家重视从而去就诊，所以很多MM患者都是在肾内科被发现，但是患者也可能因为出现骨痛去骨科就诊，发现贫血或不明原因血细胞减少后去血液科就诊。

       丁教授曾接诊的一位患者，没有贫血，仅是因为血小板减少，同时伴随着肾脏损伤，我们也需要明确血小板减少和肾损伤的原因。尤其是血细胞异常、有肾损伤，甚至有骨病等典型的MM临床表现时，更需要注意诊断。但是一些临床症状不典型的患者，外周血或骨髓进行流式检查时发现有少量克隆性浆细胞，这时我们就需要明确是否有克隆性免疫球蛋白的存在，然后进一步判断是否有MM的可能，像冒烟性骨髓瘤甚至更早的一些阶段，还有经常会出现的带状疱疹、感染、血栓等并发症，如果中西医结合，能给患者更好的治疗，因此中医院除了常规的按照指南化疗放疗之外，同时也会进行中医治疗，在冒烟性骨髓瘤、前期的克隆的免疫球蛋白异常，在没有化疗指征的时候，中医的介入就非常重要。

       中医认为骨髓瘤的病位在骨髓，病因往往是因为肾的阴阳不平衡，肾阴虚、肾阳虚等，还有就是毒：瘀毒、痰毒、湿毒等侵蚀骨髓，因此在治疗中，会进行补正祛邪。比如患者有了带状疱疹的并发症之后，我们除了用西药，同时用中药外治和内服，可以减轻身体上的疼痛减少疼痛后遗症。而在血栓的预防和治疗中，中医通过补肾、活血化淤去预防或治疗血栓，所以在临床上就很少见到血栓的病人；而对于有周围神经炎的患者，中医会用到针刺、放血等对外周神经炎都有比较好的疗效；而对于骨髓瘤伴发肾脏损伤，考虑患者有肾虚和淤毒，就可以通过补肾、活血、祛湿的治疗来改善肾病的进展。

吴杰  教授 ：

       吴杰教授通过两个讲座的学习主要在影像学以及治疗MM过程中血浆置换的不用透析模式方面有非常大的收获，知道了PET CT在MM髓外病变的高敏感性和特异性，所以以后在临床上会更加注重PET CT对整个病情的评估作用。

       吴杰教授表示，现在MM的老年患者愈来愈多，有些患者临床症状典型，但一部分患者可能并没有特别的临床表现，因此他们科室对老年患者会常规都进行免疫相关的检测，尤其特别关注kappa和lambda。另外在几位老师提到的老年MM患者典型的临床症状之外，很多会有低血压表现，尤其既往有高血压突然变低的情况时，更要关注是否有MM的可能。

问题1：关于MM的化疗方案选择，是自己科室来决定还是会与血液科进行会诊？

       陈晓农教授：因为最早以肾脏表现为主的就收在肾脏科进行治疗，但目前硼替佐米以及抗CD38单克隆抗体这些药物，需请血液科会诊后再使用才能进行医保支付。对于有些特殊的用药也可以商量选择方案，比如地塞米松的剂量调整等都需要血液科来指导用药。

曹慧霞  教授 ：

       曹慧霞教授表示MM相对比较复杂，其肾损伤的诊断和治疗是非常热门的话题，关于MM的病理讨论也都备受关注，不过曹教授他们科室可能自己更多会着手MF、MGUS或者MGRS的治疗，而对于MM则更多是转到血液科进行治疗，因为多发性骨髓瘤分科越来越细，部分肾内科老师不能很快吸收和了解。

问题2：从血液科专家的角度科普关于多发性骨髓瘤相关的专业名词以及可能对应的临床类型，从而肾病科医生能非常容易的记住。

       朱海燕教授：我们可以把MM理解为一个从无到有的过程，一开始患者出现了单克隆免疫球蛋白，这个阶段我们叫意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS），这种免疫球蛋白不一定就是骨髓瘤导致的，也可能是其他自身免疫系统疾病或者淋巴瘤产生的，所以当我们发现免疫球蛋白异常，尤其是克隆性免疫球蛋白存在异常时，就需要警惕是否为骨髓瘤，需要做鉴别诊断。这就像一列火车，从起点开始，越往前开就越具有这个疾病的特征，从开始意义未明到后来具有临床意义，被称为有临床意义的单克隆免疫球蛋白病(MGCS)，其中有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS），就需要肾病和血液科同时进行干预。火车再往前开就会成为骨髓瘤不活动的阶段，被称为冒烟型多发性骨髓瘤（SMM），就已经到了骨髓瘤诊断的界限了，但此时是静态的，不是活动性的，没有造成器官的损害，这个时候就叫冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）。再往前发展就是活动性多发性骨髓瘤，它具有骨髓瘤相关多器官损害，这种情况我们就必须要及时干预。如果要继续往前开，就会发展为浆细胞白血病，也就是浆细胞肿瘤的最终末阶段。一旦疾病发展到浆细胞白血病，患者的生存期就是非常短，几个月内迅速死亡，治疗上通常选择达雷妥尤单抗联合化疗方案迅速控制肿瘤生长。

周华  教授 ：

       周华教授认为肾病科医生更多需要的就是在门诊如何快速识别骨髓瘤，比如球蛋白过高、肾功不全但是血压不高、以及贫血的老人，我们会高度怀疑骨髓瘤。除此之外周教授特别关注心脏损伤。

问题3：对于心脏EF值下降的患者，有时候血压不高，就会先去做心脏检测，这时候我们发现患者就已经出现了心脏损害，这种情况，患者在治疗方案上如何来重视心脏呢？

问题4：骨髓瘤是一种跨学科疾病，为保障患者最大获益，如何判断何时仅请血液科会诊即可，何时应将患者转至血液科治疗？

因为血液科可能不是很倾向于用血浆置换，但是陈晓农教授讲课中循证医学各种血液净化模式实际上是真的对FLC和单克隆免疫球蛋白有改善，也的确让因为肾功能不全的患者决定治疗后感觉很轻松到肾内科就诊时患者已经有CRAB，这时候患者在什么情况下以最小的化疗方式让患者存活时间更长，如何选择可以用一个即经济又轻松有效的化疗方式，还能解决患者肾功能损害的方案？

       朱海燕教授：其实MM是涉及多学科的一种疾病，尤其是在很多医院MDT的模式是非常适合MM的诊治的，就需要多学科的专家一起商量最适合患者的治疗方案。就学科而言，患者入院时首先会评价患者的心功能，然后通过心脏超声、心脏功能磁共振成像等指标来衡量心肌受损的程度。如果已经有心功能下降的倾向，那么在化疗药里会避免蒽环类化疗药，因为蒽环类化疗药具有心脏毒性，通常会选择蛋白酶体抑制剂联合来那度胺及地塞米松方案，如卡非佐米/来那度胺/地塞米松（KRd）与硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRd），甚至是加上达雷妥尤单抗。

       因为以肾功能不全为首要表现的患者比例非常高，如果不是一定到透析的程度，患者只是轻度肌酐升高，肌酐清除率还可以，尿量也基本正常，我们会很快进行化疗。因为这类患者肾脏损害还没有到不可逆转的程度，尽早化疗，患者肾功能是有可能逆转的。所以会回避具有肾脏损害的药物，比如免疫调节剂，如来那度胺和泊马度胺。来那度胺要根据肌酐清除率来调整用量。泊马度胺在非透析患者中可以选，非透析的肾功能损伤患者可以用标准剂量4mg，但是透析的患者就要减量到3mg，虽然可以用，但也不建议经常选择。所以对于此类患者会首先用硼替佐米+地塞米松（PD）方案来治疗，等到疾病缓解后再加上第三种药物。如果患者经济能力好，最开始就可以把达雷妥尤单抗加上，能够使骨髓瘤快速缓解，对于肾脏的逆转概率也会增加。但同时也会听取肾病专家的建议，需要透析的患者肯定还是要透析的。

       陈晓农教授：陈教授觉得选择在肾病科还是血液科其实与每家医院的历史传统有一定的关系，他们医院血液科白血病、淋巴瘤的患者比例都非常大，并且他们肾病科早在1993年就开始关注骨髓瘤的肾脏损害，所以他们医院还是首诊负责制的模式来进行，初诊以不明原因的肾功能不全，AKI或者蛋白尿，从肾脏角度出发做肾活检发现是骨髓瘤肾病，此时患者多已有肾脏表现，临床上累及肾脏的单克隆免疫球蛋白病做骨髓穿刺尚不能诊断为MM，这种情况下是在肾内科治疗；如果首诊就是在血液科的，肾功能损伤不明显，可以选择会诊，后续继续血液科治疗，到后期需要透析了，就需要在肾脏科。

       而陈教授所讲透析模式，患者既然已经要维持性透析了，如果在透析的模式上改善，对骨髓瘤的治疗也有一定辅助作用。说到底其实分工不分家的，不管血液科还是肾脏科，选择的治疗方案对同一个患者大体是一样，都是需要会诊后同时制定的。如果患者累及心脏，EF非常低、心脏淀粉样病变，此时可与心衰团队以MDT的方式制定治疗方案。但其实到心脏科的极为少数，几乎没有，大部分都是肾病科和血液科相互转诊，合作一直也都很好。

       对于需要维持性透析的MM患者，是否需要血浆置换还存在争议，但对于瘤负荷很重、尿酸很高的患者，需先通过血浆置换等方式清除游离轻链或异常增高的IgG等治疗后，可以减少溶瘤综合征的发生，之后再到血液科进行靶向或者抗PD或者抗CD38单抗等治疗会更安全一些。此外，需考虑患者的经济承受能力，在与患者充分沟通后决定治疗方案。

最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

1、出现哪些临床症状或者说哪些线索需要考虑MM及其肾损害？

       首先临床上，如果患者尿常规检查是阴性或者少量的蛋白尿，但24h尿蛋白又比较多，除了考虑检查误差还需思考背后真正的原因。因为尿常规检测的试纸只对白蛋白敏感，而对于免疫球蛋白以及轻链是不敏感的，150mg的白蛋白就可以导致试纸阳性，但是需要1000mg的轻链才会导致尿试纸出现阳性反应，所以一旦出现尿常规检查与24小时尿蛋白定量检测结果不吻合的时候，即尿常规蛋白比较少而24h尿蛋白比较多的时候，一定要想到可能是非白蛋白尿，比如尿中含有大量免疫球蛋白轻链等。如果患者血白蛋白偏低，总蛋白高，年纪比较大，这时候就要高度怀疑MM。如果单克隆免疫球蛋白增高、或血清蛋白电泳γ球蛋白增高、或者出现M蛋白，就更加要怀疑MM。如果出现骨痛、不明原因的肾功能不全、肾功能不全较轻但贫血严重、高钙血症、高尿酸血症、高粘滞血症、血沉明显增快，这些都提示患者有MM的可能。

2、如果怀疑MM应该去做哪些检查？

       MM主要是浆细胞分泌了异常的免疫球蛋白以及轻链，所以需要进行血清和尿的免疫固定电泳，检测游离轻链kappa/Lambda，如果发现单克隆的免疫球蛋白增高或者是单克隆的轻链增高，就高度怀疑MM。正常情况下，不管是血还是尿，kappa都是多于Lambda，如果是lambda超过了kappa，不管是血还是尿，都需要高度怀疑患者单克隆Lambda链的增高，或者是kappa高于Lambda的5倍以上，提示单克隆kappa增高。如果是有单克隆免疫球蛋白增高，特别是轻链增高，患者MM的可能性很大或者至少单克隆免疫球蛋白增多症的诊断成立。再进一步检查，其中PET CT的结果异常检测，包括骨头和髓外的表现对诊断都有帮助。如患者出现骨损害，就需要进一步确诊进行骨穿，有时候可能需要多部位的骨穿，通过骨髓活检找到足够的浆细胞才能够诊断。不过需要知道的是有约1%~2%的MM患者，不分泌M蛋白，还有个别患者是多克隆的，但这些毕竟是少数，如果碰到这种情况，肾科医生可能需要请血液科专家进行会诊。

3、什么时候需要做肾活检？

       MM肾损害可以表现为急性肾损伤和慢性肾脏病，包括慢性肾脏病基础上的急性肾损伤。如果出现肾小球性的蛋白尿或伴有畸形红细胞尿，不能用单纯管性肾病来解释的急性肾损伤，以及合并疑似糖尿病肾病、IgA肾病，或者膜性肾病等情况需要鉴别诊断、指导治疗的时候需要进行肾活检。

4、MM肾损害有哪些常见的病理类型？

       MM肾损害常见的病理类型有轻链管型肾病、肾脏淀粉样变、单克隆免疫球蛋白沉积症、轻链近端肾小管病、冷球蛋白血症肾小球肾炎、增生性肾炎伴有单克隆免疫球蛋白沉积、以及其它的膜增殖样的肾小球肾炎。

5、MM及其肾损害怎么治疗？

       对于MM及其肾损害的治疗，分为两部分，一是MM本身的治疗，一是肾损害的治疗。肾损害的治疗首先要分辨是急性肾损伤还是慢性肾脏病或慢性肾衰竭，以大量蛋白尿为主的慢性肾脏病还是其它肾损害改变，不同的肾损害诊疗方案是不一样的。如果是管型肾病导致的急性肾损伤，水化治疗非常重要。水化过程中要注意血钙情况，当高钙血症时，碱化尿液要小心一点，因为高钙血症过度碱化尿液可能导致尿路钙质沉积。此外，利尿治疗要慎重，过度利尿可能导致有效循环血量不足加重管性肾病。如果患者72小时少尿或24小时无尿，需要考虑肾脏替代治疗。

       多发性骨髓瘤的治疗需要分清具体类型，如MGUS、MGRS、静态的SMM等这种以非化疗的方式治疗为主，如果是活动性MM，需要根据患者的具体情况采取三联或四联的治疗。在治疗过程中需要注意药物的器官损害，先评估心脏、肾脏以及肝脏等器官功能，其次要根据患者具体情况选择器官损伤较少的药物。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。

       下期内容更精彩，期待我们相聚于2024年7月16日晚7:30 “肾病月月坛”第27期。

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