2024年5月21日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第25期）——溶血尿毒综合征的诊断与治疗》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、北京大学航天中心医院主任医师特聘教授、解放军总医院及南开大学医学院博士生导师谢院生教授担任大会主席，北京大学国际医院于峰教授、首都医科大学附属北京儿童医院刘小荣教授作为讲课嘉宾，中山大学第一附属医院陈崴教授、贵州省人民医院查艳教授、航天中心医院肖跃飞教授、河南省儿童医院刘翠华教授以及新疆医科大学第一附属医院李素华教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心以及一味书院对各位专家、各位同仁及各位朋友参加第25期“肾病月月坛”的学术交流活动表示热烈的欢迎和衷心的感谢，同时感谢名医在线的转播。

       谢教授简单介绍了“肾病月月坛”的历史，“肾病月月坛”是在2022年5月疫情防控期间开始的线上学术交流活动，每个月第3周的周二晚上19:30-21:30开展，其形式是讲座与讨论相结合；每期一个主题，已完成的主题包含膜性肾病、风湿性疾病肾损害等，今年以遗传性肾病为主。肾病月月坛每月定期召开，会后还有回放，越来越受到大家欢迎，目前每期平均线上观看15000人次左右。

       今天的主题是溶血尿毒综合征的诊断与治疗，邀请了在该领域有很深造诣的专家进行交流。

于峰教授演讲

讲题：遗传相关的溶血尿毒综合征的精准诊断与治疗

补体检测助力临床TMA的诊疗

       于峰教授为论坛带来了“遗传相关的溶血尿毒综合征（HUS）的精准诊断与治疗”的精彩分享。于教授通过一例H因子基因突变相关aHUS和一例FH Ab阳性的产后aHUS伴妊娠相关性血栓性微血管病（TMA）肾损伤的经典病例，指出肾移植术前评估很重要，H因子基因突变的患者肾移植后复发高危（达90%），术前应做好非亲体供肾、抗C5单抗及疫苗的预防性使用；FH Ab具有致病性，当该抗体阴性时再进行肾移植时不易复发。随后于教授强调TMA是一组疾病，很多因素都会引起微血管内皮损伤继而导致TMA，与补体相关的因素包括抗磷脂综合征、HUS、SLE、TTP、妊娠、移植及恶性高血压、肿瘤化疗等。TMA以微血管血栓形成为病理基础，以溶血性贫血、血小板降低、多器官功能障碍为临床特点，原发性TMA包括遗传性TMA和获得性TMA，前者中的补体基因缺陷HUS和后者中的抗H因子自身抗体相关HUS均属于补体介导的TMA（C-TMA）。补体检测对C-TMA很重要，有助于临床的“精准”分型；有助于治疗方案的选择；有助于判断预后；有助于指导肾移植的时机。最后，于教授强调补体抑制剂近些年在不断发展，目前已有十几个针对不同靶点的补体抑制剂，可以有效的治疗因不同补体导致的肾脏病。

刘小荣教授演讲

讲题：溶血尿毒综合征的诊断与治疗

HUS精准诊疗有助于提高患者获益

       刘小荣教授指出HUS是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三联征为主要表现的临床病理综合征。按照病因分为典型的HUS (产志贺毒素大肠杆菌感染-STEC-HUS)、非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome ,aHUS) 和继发性HUS，其中aHUS是指补体旁路调节蛋白异常导致的，分为遗传性、获得性和病因不明的aHUS。STEC-HUS治疗后很少复发，若治疗后再次复发需考虑aHUS的可能。aHUS诊断需要排除TTP、STEC-HUS及继发性HUS或继发性TMA。继发性HUS或继发性TMA包括自身免疫病相关性疾病（如灾难性抗磷脂综合征、狼疮）、药物、重症感染、恶性高血压、器官移植、妊娠及肾小球疾病等；儿童需注意继发钴铵素C缺陷相关HUS、肺炎链球菌感染相关HUS等。继发性HUS患者中，少部分可检测出补体基因变异。aHUS属于罕见、危重疾病，2004年~2020年国外报道aHUS死亡率约25%，肾小球终末期肾病（ESRD）发生率高达80%。临床进行补体及补体调控因子如C3、H因子及抗体、I因子等血样的检测需要在患儿接受血浆治疗前留取样本。补体基因检测可以通过全外显子检测；抗H因子抗体阳性的患者行多重连接依赖性探针扩增MLPA检测CFHR基因拷贝数异常。北京儿童医院队列研究显示aHUS中CFH变异最高，约11%，其次是C3和MCP。法国报道儿童aHUS抗H因子抗体阳性率高于成人（10% vs 4%），北京儿童医院报道抗体阳性率64.8%，合并CFHR1纯合缺失42.9%，后者影响疾病的复发和严重程度。随后刘教授介绍了北京儿童医院aHUS的诊疗情况并讲述了多个儿童病例。对继发性HUS治疗，要积极处理原发病，去除触发因素，临床无好转，可尽早依库珠单抗治疗，并进行基因检测。最后，刘教授指出，aHUS已有多个专家共识，目前依库珠单抗是治疗的一线用药。早期治疗更好保护肾脏功能，极大改善患者预后。

【专家观点荟萃】

陈崴教授：

       陈崴教授首先指出内科医生在工作和学习中，最重要的是要懂得思辨。随着医学研究的发展，对疾病发病机制的认知不断深入，临床疾病诊断的难度其实是增加的，给临床医生也带来了不少挑战。

       接着，陈教授分享了一例59岁的男性的诊疗经过。他因肾功能衰竭从香港转诊寻求第二次肾移植手术。患者的病情表现为急性肾脏损伤（AKI），随后迅速进展为终末期肾脏病（ESRD），并接受了首次肾移植手术。然而，在首次移植后的第六年，患者开始出现蛋白尿、高血压，肾功能逐渐下降。更值得注意的是，他在肾移植过程中反复感染，这进一步加剧了肾功能的恶化。来就诊时，他的肌酐水平已达到500多，尿毒症症状明显。

       经过详细的病史回顾和检查，陈教授团队发现这位患者具有特殊的家族史，其母亲同样患有尿毒症并接受了肾移植手术，但移植肾的功能保持了近20年。患者本人除了具有高血压、血小板低和LDH升高等症状外，还表现出典型的肾移植后血栓性微血管病（TMA）。进一步遗传相关检查提示，患者存在i因子的杂合突变，且其母亲存在同样的i因子杂合突变。我们推测，这种遗传背景可能是患者肾脏疾病的一个重要因素。所以，在准备第二次肾移植手术时，我们提前为患者使用了依库珠单抗，以预防移植后的排斥反应，目前的移植肾功能保持良好。

       这个病例让我们深刻认识到，肾移植患者的治疗并非简单，需要综合考虑遗传背景、感染等多种因素。同时，新的药物和治疗方法为我们提供了更多应对疾病的手段。我们期待未来能够继续深入探索肾脏疾病的奥秘，为更多患者带来福音。

查艳教授：

       查艳教授主要分享了血栓性微血管病变（TMA）的治疗新进展以及并发症管理策略。

       首先，查教授强调了TMA中血管内皮受损和改变的核心地位，以及H因子抗体阳性患者复发问题，备受关注。

       查教授指出，随着医学研究的深入，C5单抗（依库珠单抗）自2022年，进入中国市场，为TMA治疗带来了新的希望。2023年，该药物经过国家谈判后价格大幅下降，为患者提供了更多治疗选择。

       查教授也同时指出，在使用C5单抗等生物制剂时，必须警惕其潜在的并发症。她分享了一例乳腺癌患者化疗期间继发TMA的病例。该患者在接受C5单抗治疗后出现了严重的不良反应，如血小板减少等，还出现昏迷并转入ICU治疗长达半年。这一案例提醒我们，在使用生物制剂治疗TMA时，特别是在肿瘤患者和化疗期间的患者中，必须充分评估患者的具体情况，制定个性化的治疗方案，并密切关注可能出现的并发症。

       针对TMA治疗中的并发症管理，查教授建议加强多学科合作，制定个性化治疗方案，并密切关注患者可能出现的并发症。同时，她也强调了在治疗过程中，除了关注治疗效果外，还需充分评估药物的安全性，并告知患者和家属相关风险。随着对TMA及其相关疾病的深入了解，她认为未来可能需要更前端的治疗策略，如使用C3单抗等。然而，如何保护患者免受并发症的影响，以及如何制定更为精准的治疗方案，仍需进一步的研究和探索。

       最后，查教授呼吁在后续的诊疗中，应更加关注药物的疗效和安全性，并根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。同时，也需要更多的行政指南来指导临床实践，以确保患者能够获得最佳的治疗效果。

肖跃飞教授：

       肖跃飞教授表示关于溶血性尿毒综合征（HUS）的成因复杂，既有先天性基础，又有后天触发因素，诊断需要细致入微、深入浅出，真正找出幕后病因病机，治疗需标本兼治，综合考虑。

       肖教授首先回顾了两个病例，第一个病例是一位异体肾移植患者，因严重呼吸道感染、贫血、血小板减少、消化道出血、肾功能损伤、少尿和休克等入院，经过血浆置换、抗感染、激素、和支持等治疗，肾功能恢复，考虑到病人aHUS可能与抗排异药环孢素相关，更换了抗移植药物。第二个病例则是一名年轻男性，因恶性高血压、贫血、少尿、血肌酐升高计划来医院血液透析。因病人年轻，家属强烈要求保肾治疗，在做了几次血浆置换治疗，并经充分术前准备，肾活检病理提示TMA，经过与北大医院的会诊，最终诊断aHUS，分析与补体激活途径相关，使用依库珠单抗治疗后取得显著疗效，病人脱离了血液透析。

       通过这两个病例，肖教授强调了aHUS是一类需要特别重视的危重疾病，其发病症状可能开始时温和，但预后可能不佳。他强调，新药物治疗为HUS的治疗提供了新的希望，但基本治疗方法如血浆置换等仍具有重要意义。此外，肖教授还提出了一个关键问题，即H因子抗体检测在诊断HUS时可能受到的影响因素，他希望通过进一步的研究来探讨这一问题。

       肖教授的分享不仅为与会者提供了宝贵的临床经验，也引发了对HUS治疗及诊断方法深入思考的讨论，为医学界在治疗HUS方面提供了新的视角和思路。

刘翠华教授：

       刘翠华教授首先对于峰教授团队在十多年就鼓励患者去启用c5单抗的魄力表示有很大的感触，认为作为医生非常需要思辨、创新、不保守，要给病人信心，要积极地去寻找新的治疗手段和方法，不能就局限于眼前可及的一些治疗方案和措施；对刘小荣教授引领临床制定了aHUS的相关指南表示极大的肯定。刘翠华教授认为aHUS是一种罕见病，在河南省儿童医院每年大约有5-6例，但是随着对这类疾病的关注越来越高，以及对应靶向药物的问世，临床上也能越来越多的见到该类患者，尤其是继发于狼疮、继发于遗传性代谢病的甲基丙二酸血症等。

       随后刘翠华教授从儿童与成人该疾病差异表达了多学科协作对疾病的早诊断早治疗至关重要，因为儿童相关的部分患者分散在血液科、ICU 或者以急性的肾中衰竭送到 ICU 或者以急性血小板减少收到肾脏科，而且C5单抗的价格现在降至2000+，早诊断早启动靶向药物的治疗，对孩子一生的健康都至关重要。接着刘教授分享了一个案例，7.5月的患儿，因急性发热感染入院，检测发现血小板降低，收入血液科后诊断为溶血尿毒综合征，随后完善基因检测的同时用依库珠单抗进行治疗，治疗第一季效果比较显著，血小板明显回升，但在间隔2周后第二次用药的第二天，孩子出现了呼吸增快、憋喘、心率加快，随后转入ICU，上了呼吸机，同时给予对症治疗后病情缓解，血小板回事、血色素肾功能对应恢复，尿蛋白也转阴，不久患者出院。出院时未能明确出现这些症状的原因。基因检测结果显示患儿有来自父亲的H因子的杂和变异，但父亲没有出现任何表型。后期患者复诊，按照时间节点进行了第三季的依库珠单抗治疗，按时间在五一节前后就需要进行第四季的依库珠单抗治疗，但是家长一方面觉得孩子恢复比较好，另外一方面担心低月龄患儿脑膜炎感染等不良反应概率较高，至今未进行第四季的治疗。因此想请教两个问题，第一就是对于低月龄患儿的依库珠单抗治疗一般需要持续多久？第二就是，如果没有持续进行依库珠单抗，那么除了监测C5B-9之外，我们还可以通过哪些指标来评估孩子的复发等问题？

       关于患儿有来自父亲的H因子杂和突变，但是患儿有表型，但是父亲没有这个问题，刘小荣教授和于峰教授都认为：同样一种因子，同样是类似基因突变，一定是千人千样，它确实在不同的环境下诱发因素不一样，而且耐受性也不一样，就是不同个体，不同的器官对于某一个系统的耐受性是差别挺大的，特别是代偿能力，所以是需要个体化的来评判，单纯参考病例的意义就不大。

       关于依库珠单抗的检测，如果是ACMG致病性变异，可以用AH50或CH50来进行，也建议同时看一下H因子，同时建议序贯性进行血、尿、C5B-9的浓度监测；对于依库珠单抗的使用时间，于小荣教授认为理论上需要用到半年，具体使用还是需要结合患者具体的情况进行判断。对于患者第二次使用依库珠单抗次日后，出现呼吸相关不良反应，由于肺部感染不严重，仅有一点渗出，原因不明；经整体分析与依库珠单抗无相关性。

       从中医方面，谢院生教授认为“扶正袪邪”可以对这些相关的免疫异常的疾病治疗起到辅助作用，某种意义上，可能起到纠正病人正邪失衡的问题，有时候对于一些免疫性的疾病，也可以试用中医中药“扶正去邪”来调节人体的免疫功能，使它达到内环境的稳定免疫的平衡。

李素华教授：

       李素华教授主要分享了三个感触，第一就是多学科的协作非常重要，因为一些患者在辗转多个科室后最后才到肾病科得到明确诊断，这可能对患者日后的治疗影响比较大；第二，我们不仅要诊断HUS，更是需要精准诊断，明确具体是遗传相关还是补体相关，因此就需要医院对应的完善相关指标的检测；最后一点就是需要重视C5抑制剂相关药物的安全性和有效性，同时现在伴随着依库珠单抗费用的降低，后期需要总结其对应的使用经验。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

       1. 临床上血栓性微血管病（TMA）并不少见，如果遇到不明原因的急性肾功能衰竭或是快速进展性肾衰竭同时合并血小板减少和溶血性贫血，又有血清乳酸脱氢酶增高的情况，则需考虑TMA的可能。

       2. 如果患者条件许可，可以进行肾活检穿刺，若肾活检发现有内皮细胞损伤，如内皮细胞肿胀、增殖等情况，就可以判断患者存在微血管病，如果能够看到小动脉里有血栓形成，那么患者的TMA诊断就明确了。

       3. 确定TMA后，要进行鉴别诊断，要分清楚是什么原因所致的TMA？常见的TMA包括志贺毒素相关的TMA（经典型溶血尿毒综合征）、补体相关TMA（非典型溶血尿毒综合征）、ADAMTS13缺陷相关TMA（血栓性血小板减少性紫癜）、其它原因所致或其它疾病合并的TMA（如恶性高血压、狼疮、妊娠、抗磷脂综合征等）。排除继发因素后，需要考虑是否为遗传相关，无论是否有遗传背景，都需要进行相关的检测，包括补体和相关抗体的检测，除了常见的C3、C4、CH50之外，还有补体H因子、I因子、B因子以及抗H因子抗体、抗ADAMTS13抗体等；关于基因检测，可以直接进行全外显子检测，看是否有补体基因和ADAMTS13基因的变异。

       4. 关于溶血尿毒综合征的治疗，一旦明确诊断就需要采取积极有效的措施，除了常规血浆置换等方法之外，针对H因子异常，可以使用C5抑制剂依库珠单抗，早期使用疗效相对比较好。使用依库珠单抗要有明确的适应证，且需病人知情同意，与患者及家属解释清楚有可能发生的不良反应。尽可能在用单抗前为患者打脑膜炎疫苗等，预防不良反应的发生。除此之外，生物制剂的输液反应、过敏反应等也要注意防治。

       5. 临床上遇到肾衰竭的患者，尤其是慢性肾脏病急性加重或快速进展性肾衰竭的患者，不要轻易地判断为慢行肾衰竭直接进行维持性透析治疗或肾移植，一定要注意分析、查找肾衰竭的原因，必要时多学科合作，尽可能精准诊断，避免TMA的漏诊和误诊，然后针对病因或发病机制给与有效治疗。

       6. 补体相关的非典型溶血尿毒综合征所致的肾衰竭患者，在做肾移植之前，一定要评估H因子的活化情况，如果有H因子活化，必须积极治疗控制H因子活化；只有在没有H因子活化的情况下再考虑肾移植。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。
       下期内容更精彩，期待我们相聚于2024年6月18日晚7:30 “肾病月月坛”第26期。

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