2022年11月15日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第7期）——膜性肾病的自发缓解和非免疫抑制治疗》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、解放军总医院第一医学中心谢院生教授担任大会主席，北京中医药大学东方医院张勉之教授、武汉大学人民医院杨定平教授作为讲课嘉宾，华中科技大学同济医学院附属同济医院徐钢教授、中南大学湘雅三医院张浩教授、厦门中山医院关天俊教授、空军军医大学第二附属医院唐都医院刘宏宝教授以及北大深圳医院熊祖应教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       疫情可能影响大家相聚，但却阻止不了学术交流，“肾病月月坛”第七期如期而至。谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会对各位专家、各位同仁及各位朋友出席本期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢。谢教授介绍，“肾病月月坛”简单五个字却蕴含着三层寓意：首先，“肾病”是指咱们论坛聚焦肾病和肾脏相关疾病的诊断、治疗和预防，临床、科研和教学。因为现在肾脏病很常见，肾脏病的诊疗手段日升月异。比如膜性肾病，血中抗体的无创诊断，单克隆抗体的合理使用等，不学习就会落伍。其次，是“月月”，本论坛每个月举办一次，时间固定在每个月第三周的星期二晚上19：30-21：30，以便于参会者能够提前安排好时间准时参加线上直播，同时，为了满足时间确实冲突无法参加线上直播又迫切想学习的同行而提供了回放功能；最后是“坛”，“坛”也有三层意思，一是学术论坛，在这里只要是学术相关的内容，什么都可以说。二是谈话、交谈，大家可以在这里平等地交谈。三是平台，学术交流的平台、思想交流的平台，情感交流的平台，我们很多老朋友很久没有见面了，通过肾病月月坛，可以每个月在云端见面一次。谢教授介绍道，“肾病月月坛”自今年5月17日开坛以来，每期一个主题，已经举办了六期，包括“激素和免疫抑制剂在膜性肾病的合理应用”、“利妥昔单抗在膜性肾病的合理应用”、“原发性和继发性膜性肾病的鉴别”及“中医对膜性肾病的认识”、“膜性肾病的抗原分类及发病机制”以及“膜性肾病的临床表现、无创诊断和病理诊断”。本期论坛的主题是“膜性肾病的自发缓解和非免疫抑制治疗”。邀请的讲者和点评、讨论嘉宾都是业内非常著名的临床专家、研究生导师、业务院长、大内科主任、肾内科主任，具有丰富的临床、教学和科研经验，相信他们的分享一定会对大家的临床诊疗有所帮助。

张勉之教授发表演讲

讲题：膜性肾病的自发缓解和非免疫抑制治疗

“评估为‘可自发缓解’的MN患者仍需关注并发症的非免疫抑制治疗”

       张勉之教授高度评价了“肾病月月坛”，并不惜带病为论坛做了精彩的主题报告。张教授指出膜性肾病（MN）是非糖尿病成人肾病综合征最常见的病因之一，占肾病综合征活检病例的1/3，MN患病率具有地区差异性，京津地区多中心肾活检显示MN患病率占比高达1/2。KDIGO 2021对MN患者进行性肾功丧失风险为低风险者不建议使用免疫抑制剂，这部分患者较易出现自发缓解，需强调所谓自发缓解并非“躺平”，而仅是指治疗方案不包括激素和免疫抑制剂。一般情况下，免疫抑制应该在eGFR降低，尤其是严重危及生命的肾病综合征时开始使用。对于症状轻微、肾功能正常的患者，延迟免疫治疗，同时最大限度地治疗蛋白尿、高血压和高脂血症等并发症依然是主要手段。非免疫抑制治疗除了保护肾功能和蛋白尿缓解外，膜性肾病的治疗目标还包括改善与患者相关的预后和生活质量指标，以及预防心血管和血栓栓塞事件、感染和患者死亡率。MN患者的一般支持措施包括限制钠和蛋白的摄入、控制血压、减少蛋白尿并抑制肾素-血管紧张素系统、治疗血脂异常以及对高凝状态和易栓症特殊患者给予抗凝、雷公藤甲素和参芪颗粒等中医药治疗。治疗的其他方面还包括如何优化使用利尿剂，以期控制水肿和维持充足的营养等。

杨定平教授发表演讲

讲题：一例糖尿病肾病伴发膜性肾病的病例分享

“制定治疗方案前需充分评估MN患者进行性肾损伤的风险”

       杨定平教授首先全面细致地分享了一例糖尿病肾病伴发膜性肾病的经典病例。该患者糖尿病病史10年、未见视网膜病变（DR阴性）、双下肢对称性凹陷性水肿、蛋白尿半年（尿蛋白3+）、血清白蛋白26.7g/L，具有典型的肾病综合征表现，但自身抗体检查抗PLA2R抗体、ANCA、抗GBM抗体及ENA均为阴性，随后杨教授对该患者进行了肾活检，病理诊断结果为糖尿病肾病、膜性肾病，治疗方案中杨教授给予了抗CD20单抗，最终患者取得了较好的疗效。针对该病例，杨教授指出临床诊断DKD需注意的几点问题，如DR是诊断DKD的重要依据，但并非是必备条件，并进行了DKD和MN相关文献复习。膜性肾病常见的首发表现为肾病综合征（NS），大约80%的成人IMN患者以NS首诊，其余患者表现为无症状蛋白尿， KDIGO 2021指出具有NS临床表现且抗PLA2R抗体阳性的患者，无需肾活检即可诊断为MN，该病例抗PLA2R抗体阴性，在充分考虑肾活检风险后决定为其进行肾活检，以明确诊断。指南指出所有PMN患者均应接受最佳的支持治疗，免疫抑制治疗仅限于中、高、极高及进行性肾损伤风险的患者。抗PLA2R抗体水平（基于IFT或ELISA的检测）是PLA2R相关性MN治疗方案的选择及治疗后监测的重要指标。利妥昔单抗（RTX）已逐渐成为PMN一线药物，对于PLA2R阳性MN患者，如果RTX不能达到免疫和临床缓解，新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗（obinutuzumab）可作为一种替代治疗。最后杨教授针对该病例，提出了更多有价值的深度思考。

【专家观点荟萃】

徐钢教授：

       徐钢教授首先对谢教授的邀请表达了感谢，随后对今天的主题表达了一些自己的想法和思考。针对一些危险分级较低，但伴有大量蛋白尿的原发性膜性肾病患者，可以先使用非免疫性抑制剂进行治疗，并对病情观察3-6个月。确实有部分患者可以出现症状的自发缓解。因此指南也指出，根据危险程度的分层对一些患者使用非免疫抑制剂的干预并结合生活方式的指导，也能够达到较好的治疗效果。除了以上提及的非免疫抑制治疗的方法外，徐钢教授也希望了解更多中医的一些治疗手段。针对杨教授提出的病例，徐钢教授认为判断疾病的确切病因非常重要。在杨教授列举的病例中，患者通过肾活检和其它检测被诊断为PLA2R阴性的膜性肾病，并伴随糖尿病肾病的病理改变。根据以上情况采用了免疫抑制剂联合激素和CD20抗体进行治疗，得到了较好的治疗效果。值得思考的是，如果糖尿病患者合并了其它的肾脏疾病时，采用何种的治疗方案就更应该谨慎对待。对于糖尿病患者，激素和免疫抑制剂都存在一定的副作用，如激素和他克莫司可能引起血糖升高。根据患者的危险分层以及eGFR水平的不同，可以考虑多种不同的治疗方案，包括利妥昔单抗、CNIs或回归经典的环磷酰胺进行治疗。对于治疗效果不好，症状没有得到缓解的患者，需要考虑多种因素。由于很多膜性肾病是继发性的，常因为感染、药物和肿瘤等因素引起。因此，明确病因采取个体化治疗至关重要。

张浩教授：

       张浩教授指出膜性肾病的发病率明显上升，越来越接近发病率第一的IgA肾病。背后的成因可能与人口老龄化、生活方式改变均有一定关系。我国糖尿病肾病的发病率也和欧美的发病率越发相近。2021年的KDIGO指南指出，IMN是相对良性的疾病，大约1/4的患者可以出现自发缓解。对于低中危的病人，或者特定的高危病人群体（如老人或免疫抑制的人群）使用免疫抑制剂治疗，有可能引发严重的副作用。对于这些患者，更倾向非免疫抑制治疗。但非免疫抑制治疗不等于不治疗，而是一种对疾病的综合性管理，包括生活方式的指导、防止出现血栓等并发症、预防感染、规避疾病的加重因素等方面。除此之外，也应当重视RAAS抑制剂、SGLT-2抑制剂药物的使用。针对杨教授分享的病例，张浩教授赞同抗PLA2R抗体阴性的患者应该做肾活检，但也认为对于一些需要对疾病继续分层的患者，即使PLA2R阳性，仍然建议做肾活检。

关天俊教授：

       关天俊教授分享了一例与杨教授汇报病例相似的病例。一名高龄女性糖尿病患者合并肾病综合征，进行肾活检后被诊断为糖尿病肾病合并膜性肾病且PLA2R阳性，伴有消化道出血的症状。因此不适宜使用激素或他克莫司治疗，但使用利妥昔单抗治疗能够有效缓解病情。关教授也分享了自己使用免疫抑制剂和生物制剂治疗膜性肾病的体会。难治性肾病综合征的预后往往较差，和恶性肿瘤相当，其中膜性肾病又是主要的疾病类型。2009年以来，以他克莫司为主的免疫抑制剂能够对80%的患者有一定疗效，但仍然对另外20%的患者无效。2019年，关教授对一名病程长达12年的难治性膜性肾病患者使用了他克莫司治疗，尿蛋白显著下降，血清白蛋白也得到了恢复。虽然血肌酐仍然较高，但日常工作生活已经不受影响。2019年至今，关教授所在科室使用利妥昔单抗共治疗了120名患者，其中难治性膜性肾病患者占到了60例，其中对80%的患者均有较好的疗效。

刘宏宝教授：

       刘宏宝教授首先分享了膜性肾病治疗方案的发展历程。早期以激素联合环磷酰胺为主要治疗手段，而后开始尝试使用其它免疫抑制剂进行治疗。在10多年前，国际指南将他克莫司列为和环磷酰胺等同地位的一线治疗方案，随后他克莫司的临床应用逐渐扩大。当然除了以上两种方案之外，在中国人群也尝试着其它有效的治疗方案。近几年来，CD20单抗也被提升到了一线治疗方案的地位，使可供选择的膜性肾病治疗方案越来越多。尤其是CD20单抗，相对来说对血糖和增重的影响较小，受到顾虑激素和免疫抑制剂副作用人群的青睐。无论是国内外指南或临床经验都说明，对于中低危病人可以尝试3-6个月的非免疫抑制治疗，若仍未缓解，可以考虑增加国内外指南推荐的免疫抑制剂或CD20单抗方案。刘宏宝教授认为杨教授分享的病历非常具有代表性，因为糖尿病肾脏病和膜性肾病都是我国人群的高发病。对于糖尿病肾脏病，目前的治疗办法仍然限于控糖、降血压、调整生活方式等对症处理。目前具有明确循证医学证据的两大类药物即是RAAS抑制剂和SGLT-2抑制剂。其中SGLT-2抑制剂除了在糖尿病肾脏病中具有心肾保护作用之外，新近在非糖尿病肾脏病患者中也被证明具有缓解蛋白尿、延缓肾损伤进展的作用。刘宏宝教授也分享了唐都医院肾脏内科最近在糖尿病肾脏病患者和动物模型中证实SGLT-2抑制剂延缓肾脏纤维化作用的研究结果。既往糖尿病肾脏病推荐按照病理结果进行分期，包括依据肾小球病变的分期、肾小管萎缩和间质纤维化评分、间质炎症改变、血管玻璃样变、小动脉血管硬化病变等。新近，美国和欧洲的糖尿病协会都采纳了KDIGO指南的CKD分期标准，将糖尿病肾脏病进行分期。那么，以eGFR和蛋白尿为标准的分期，与基于病理改变的分期之间是否存在一定的关联？刘宏宝教授的研究结果显示二者的相关性仅在0.3-0.5之间；很多按CKD分期为1期的DKD患者，其小管间质病变评分已经达到2分甚至3分，提示糖尿病肾脏病患者中小管间质损伤的重要性。因此，值得思考的是，以CKD分期为标准的DKD分期，对于DKD预后的判断是否优于病理分期，尚有待进一步评价。

熊祖应教授：

       针对张教授的分享，熊祖应教授分享了自己的三点看法：1）针对膜性肾病患者，非免疫抑制支持治疗是基础，当前的现状是支持治疗不足，免疫抑制治疗过度。熊教授曾接诊一名患者，在使用激素和免疫抑制剂治疗后一年出现了严重的全身坏死性筋膜炎，感染性休克，导致患者入住ICU五十天。经过全力抢救，虽然挽回生命，但造成巨大花费。2）针对能够自发缓解的膜性肾病患者，非免疫抑制治疗方法在不断更新，但基础治疗仍然很重要。例如通过24小时尿钠检测，准确判断患者钠盐摄入情况。其他更新治疗方法除RASI外，还包括SGLT2抑制剂和新型醛固酮受体拮抗剂等。3）针对膜性肾病患者来说，抗PLA2R抗体检测非常重要，抗体滴度的增加可能预示着患者有较高的疾病复发风险，但不是唯一指标。有少数患者，膜性肾病已经得到缓解，抗PLA2R抗体水平仍然未见下降或持续保持较高水平半年或一年以上，对于这些病人，未必需要更进一步干预。熊教授基于自己的经验分享了对杨教授汇报的精彩病例看法。蛋白尿下降说明患者出现部分缓解，但并非完全缓解。另外，该患者使用2次利妥昔单抗后，CD19细胞虽然显著下降到15个/ul，并未达到规定标准<5个/ul。熊教授指出该患者或许可尝试人源化抗CD20单抗（奥妥珠单抗）使B细胞进一步耗竭，从而降低蛋白尿。对于该患者而言，其较高水平血肌酐不一定是由膜性肾病导致，很可能是糖尿病肾病所造成。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结，谢教授强调，针对MN的自发缓解，有以下几个问题需要回答：

       Q1：哪些患者容易自发缓解？

       A1：膜性肾病风险分层为低风险的患者易出现自发缓解，亦有相关核心期刊文献支持，例如，女性、年龄50岁以内、基础肾功能正常、基础尿蛋白不高，第一年尿蛋白水平下降＞50%的患者，此类患者相对容易自发缓解。

       Q2：哪些因素或措施可以促进患者自发缓解？

       A2：促进患者自发缓解包括以下要点，第一点，可通过调整患者饮食营养及生活方式，如采用低盐饮食、均衡营养、戒烟、增加有氧运动，保持良好心态等；第二点，做好相关疾病管理，避免加重因素，如控制好血压、血脂、血糖、尿酸，减轻或消除水肿等；第三点，注重防治感染和血栓栓塞两大并发症；第四点，合理使用RASS阻断剂（ACEI/ARB）、SGLT-2抑制剂、醛固酮拮抗剂，有助于减少患者蛋白尿，保护肾功能；第五点，膜性肾病的中医核心病机是脾肾亏虚、湿淤互结，因此，采用健脾补肾、清热利湿、活血化瘀的中医中药治疗方法，可促进患者自发缓解。

       Q3：哪些患者不适合使用免疫抑制治疗，而更适合于非免疫抑制治疗？

       A3：此类患者主要包括以下三类：第一类，可能自发缓解的患者（参见“问题一”）；第二类，使用免疫抑制治疗可能弊大于利，如严重感染、高龄、体弱、合并肿瘤、糖尿病、慢性肾衰竭、淋巴细胞减少等容易发生感染并发症的患者；第三类是预期寿命有限的患者。

       需注意的是非免疫抑制治疗应该贯穿所有患者的治疗始终，在免疫抑制治疗过程中，也应配合非免疫抑制治疗。

       Q4：关于血清抗PLA2R抗体检测和肾活检的应用问题？

       A4：临床诊断首先应考虑国际国内通用且互相认可的诊断方法，如KDIDO 2021明确具有肾病综合征临床表现且抗PLA2R抗体阳性的患者，无需进行肾活检即可诊断为MN。目前公认的抗PLA2R抗体检测方法有间接免疫荧光法（IFT）和酶联免疫吸附法（ELISA）两种，如欧蒙抗PLA2R抗体试剂盒，其中IFT比ELISA更敏感，如果临床有条件的话，建议IFT和ELISA两种方法学联合应用，因为ELISA定量检测的cutoff值有些医院是不一样的，配合IFT检测，可提高MN诊断的正确性，包括敏感性和特异性，尤其对位于可疑区间范围，如2RU/mL~14RU/mL的患者更有价值。

       对于疑难和临床诊断比较困难的患者，如血清抗PLA2R抗体IFT+ELISA双方法学检测均为阴性的患者、临床非典型糖尿病肾病的患者，在评估肾活检安全后，建议进行肾活检。肾活检有助于明确诊断、指导治疗和判断预后。肾活检不仅可以明确膜性肾病的病理形态学诊断，还可以检测膜性肾病的抗原和IgG亚型，明确是何种抗原相关性膜性肾病以及膜性肾病的原因（如肿瘤等）。

       Q5：关于膜性肾病合并糖尿病肾病的治疗问题？

       A5：膜性肾病合并糖尿病肾病，如果使用激素和钙调神经磷酸酶抑制剂，特别是他克莫司，容易导致患者血糖升高，且易引发一系列其他问题，此时可选用针对CD20的单克隆抗体治疗，如杨教授使用抗CD20单抗，使得患者尿蛋白和肾功能均得到了很好的缓解。生物制剂既往仅作为临床治疗的最后一种选择，而现在却与激素+环磷酰胺、激素+CNIs成为临床一线用药。临床治疗时，应根据患者实际情况，合理选择，同时可配合中医中药，以达到减毒增效、改善患者预后以及提高患者生活质量的目的。

       Q6：血浆白蛋白低且出现浮肿的患者是否需要处理？

       A6：首先，水肿的患者需要注重消肿，这样可避免加重患者的心理负担，同时水肿严重时，患者胃肠道亦会出现水肿，继而影响药物的吸收利用，此时建议选择静脉给药，先缓解患者的水肿症状，再从根本降低患者蛋白尿提高血浆白蛋白浓度，对症治疗可以选择扩容利尿，同时注重活血化瘀，避免患者出现血栓栓塞问题，再结合RTX等药物治疗，可以有效地解决此类患者的问题。

       最后，谢院生教授衷心感谢2位讲者和5位点评、讨论嘉宾的精彩报告和经验分享，感谢线上的万余名听众的大力支持和关注，感谢北京中西医结合学会的指导和支持！感谢欧蒙亚太集团、一味书院、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心、名医在线平台工作人员的辛勤劳动。相约12月13日晚上“肾病月月坛”（第8期）再见。