2023年1月17日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第9期）——膜性肾病与肿瘤》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、解放军总医院第一医学中心谢院生教授担任大会主席，解放军总医院第二医学中心程庆砾教授、大连理工大学附属中心医院刘书馨教授作为讲课嘉宾，北京大学第一医院刘刚教授、长春中医药大学附属医院（吉林省中医院）张守琳教授、首都医科大学附属北京安贞医院程虹教授、南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）毛慧娟教授以及上海交通大学医学院附属瑞金医院谢静远教授作为本次大会的点评、讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       不平凡的2022已经度过，充满着祥瑞的兔年2023已经到来，在这岁末年初的时候，“肾病月月坛”第9期如期而至。谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会对各位专家、各位同仁及各位朋友出席本期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢，也祝愿大家兔年吉祥如意。

       众所周知，肾脏病患病率很高，特别是膜性肾病，在很多单位的肾活检比率中占据第一；膜性肾病的无创诊断和治疗手段日新月异；而且膜性肾病的异质性很大，很多膜性肾病的病理表现大同小异，但是致病原因却不一致，诊疗手段应对应病因。基于此背景，“肾病月月坛”自2022年5月17日开始举办，在每个月的第三周的周二晚上，每月一期，每期一个主题，已经举办了八期，包括“激素和免疫抑制剂在膜性肾病的合理应用”、“利妥昔单抗在膜性肾病的合理应用”、“原发性和继发性膜性肾病的鉴别”、“中医对膜性肾病的认识”、“膜性肾病的抗原分类及发病机制”、“膜性肾病的临床表现、无创诊断和病理诊断”、“膜性肾病的自发缓解和非免疫抑制治疗”、“非典型膜性肾病的病理表现及鉴别诊断思路”。本期是该论坛的第9期，主题是“膜性肾病与肿瘤”，膜性肾病很容易合并恶性肿瘤，肿瘤可以发生在膜性肾病之前、也可以发生在膜性肾病之后，两者可以是因果关系、也可以是伴随关系，膜性肾病合并恶性肿瘤治疗很麻烦，针对这些问题，本期特举办膜性肾病与肿瘤的专题学术活动，邀请的讲者和点评、讨论嘉宾都是业内非常著名的临床专家、研究生导师、肾内科主任，具有丰富的临床、教学和科研经验，相信他们的分享一定会对大家的临床诊疗有所帮助。

程庆砾教授发表演讲

讲题：膜性肾病与肿瘤

“膜性肾病要警惕合并癌症”

       程庆砾教授与大家分享了膜性肾病与肿瘤的相关内容，程教授指出：膜性肾病尤其是老年人的膜性肾病一定要警惕合并有癌症。膜性肾病与癌症之间的时间关系比较复杂，患者可先患癌，后发生膜性肾病；或两者同时被发现；大约有20%的患者先诊断出膜性肾病，后发现患癌，事实上，癌症仍然是早于膜性肾病之前发生的，只是现有手段未能检出癌的存在。合并癌症的膜性肾病预后不良。癌症相关的膜性肾病PLA2R抗体或抗原检查多为阴性，肾小球上IgG沉积以IgG1~IgG2亚型表达占优势，IgG4亚型常为阴性，但也有例外。程教授重点阐述了癌相关膜性肾病的发生机制，包括肿瘤可以产生与内源性足细胞抗原相同或具有类似表原的肿瘤抗原的抗体，从而导致原位免疫复合物形成；肿瘤释放出可溶性抗原，激活机体产生相应抗体，形成循环免疫复合物，沉积在肾小球毛细血管上皮下；分子大小和电荷合适的肿瘤抗原随血液循环到达肾小球毛细血管，种植在肾小球基底膜上，刺激机体产生抗体，形成原位免疫复合物，造成肾小球滤过屏障损伤，等等。程教授也指出，最近几年足细胞抗原的研究非常热门，包括PLA2R、THSD7A、NELL-1等均有可能与肿瘤相关。怀疑癌相关膜性肾病应认真进行肿瘤的筛查，尤其是针对结直肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌等的筛查。癌相关的膜性肾病治疗应以原发病治疗为主，但一般支持治疗也很重要。免疫抑制剂的治疗宜慎重，尤其是采用环磷酰胺等药物治疗需谨慎，必要时可以采用B细胞靶向单抗治疗。

刘书馨教授发表演讲

讲题：合并肺癌的膜性肾病一例

“大量的临床病例及研究对肿瘤相关膜性肾病诊断和治疗具有重要意义”

       刘书馨教授分享了合并肺癌的膜性肾病病例，通过病例的分析和长期随访治疗，详细阐述了该患者的具体病情。刘教授也提出了疑问抗PLA2R自身抗体阳性、恶性肿瘤及膜性肾病是否是巧合还是存在关联？恶性肿瘤相关膜性肾病的肾组织和血液循环中较少检出PLA2R抗体，但抗PLA2R抗体阳性不能排除肿瘤继发的膜性肾病。肿瘤可能会继发患者的自身免疫反应，PLA2R被证明调节多种抗肿瘤和抗炎反应，包括细胞凋亡、复制活应激诱导的衰老，并且抑制细胞的转化。关于肿瘤和膜性肾病之间是因果关系还是并发关系，刘教授也指出了有研究提出的三个确定标准：一个是恶性肿瘤经治疗后膜性肾病是否缓解；其次肾病复发与恶性肿瘤复发是否同步；第三在免疫沉积物中检测肿瘤抗原或抗肿瘤抗体。但是临床实践中很难应用这种标准，尽管这些标准为因果关系提供了有力证据，但缺少这些结果也并不能完全否认肿瘤的存在。刘教授最后指出，膜性肾病与肿瘤之间的关系还需要进一步的研究，因此未来需要大量的临床病例以及更多的研究来寻找特异性抗原在血清学、肾组织中的表达、临床意义，以及与恶性肿瘤之间的任何潜在联系来辅助临床决策，避免漏诊误诊而导致的膜性肾病不缓解或肿瘤恶化。这对于肿瘤相关性膜性肾病患者的诊断和治疗具有重要意义。

【专家观点荟萃】

刘刚教授：

       刘刚教授指出，肿瘤（恶性）相关膜性肾病的诊断目前依然是非常困难的。肿瘤的发现可以在膜性肾病发病之前或之后，通常业内的观点是5年之内发现肿瘤应该考虑本病的可能性。之所以难以诊断，是因为其严格的判断标准是肿瘤根治后膜性肾病逐步完全缓解，在临床上可行性不高。大家现在通用的判断方法为患者有膜性肾病及肿瘤，而用其他原因的膜性肾病不好解释时，会倾向于肿瘤相关膜性肾病的诊断。随后，刘教授通过两个临床中治疗的案例，指出膜性肾病在肿瘤切除后缓解的速度会比较慢，要有耐心，一般报道是完全根治之后需要3-6个月才能缓解。刘教授还提出，北京大学第一医院肾内科的研究发现肾小球内IgG4阴性提示肿瘤的敏感性及特异性均在85%左右，后续的国内外报道也都发现IgG4阴性在肿瘤相关膜性肾病中比例高，因此，目前若在病理上鉴别，IgG4亚型的检测可能还是最有用的。刘教授还分享了 PLA2R抗体阳性不能除外肿瘤相关膜性肾病，北京大学第一医院肾内科的数据不支持在我国患者中TSHD7A与肿瘤的相关性，而NELL1有可能与肿瘤相关膜性肾病有关，今后应该开展有关研究。刘教授还就刘书馨教授的病例分享了看法，他建议如患者经济条件允许，可以查PET-CT，从而排查目前体内是否有代谢活跃的肿瘤灶；第二，如果患者同意，应该再做一个肾穿刺，了解肾脏的具体变化，有助于诊断。最后刘教授谈到了雷帕霉素的问题，从理论上来说，雷帕霉素可以抑制细胞增生，理论上对肿瘤有治疗作用。但雷帕霉素对细胞自噬有影响，在其作用靶位mTOR活化程度不同的肾病患者中使用，可能疗效及副作用很不一样，未来还需要在这方面积累更多的临床数据。

张守琳教授：

       张守琳教授指出肿瘤和膜肾发病在性别、年龄上呈明显正相关，在临床工作中应关注肿瘤筛查，避免漏诊。临床中膜肾和肿瘤发病时间上没有明显相关性，有的肿瘤发生在膜肾确诊之前，有的发生在膜肾确诊之后。总体而言，膜肾伴有肿瘤治疗较为艰难，但是如果肿瘤控制很好，膜肾也能缓解。张教授介绍了一位不典型膜肾病人诊治过程：56岁女性病人，10年前确诊为不典型膜性肾病，曾口服雷公藤和中成药治疗。4年前确诊为胃印戒细胞癌，经手术切除和化疗后病情较为稳定。2年前出现浮肿，3个月前浮肿加重，查血清ALB19g/L，TP 38g/L，24hUTP 11g，经给予益气健脾，解毒通络中药治疗后病人ALB30g/L，TP 50 g/L，24hUTP 3.8g，说明肿瘤控制稳定的病人，膜肾也能好转。中医认为，膜肾和肿瘤发病病机上有一定的相同之处，都是本虚标实之证，其中膜肾以脾肾气虚为主，兼有湿热、血瘀和痰瘀互结；而肿瘤以全身气血阴阳亏虚为主，标实是局部实，即肿瘤部位气滞、血瘀和痰浊阻塞。膜肾的治疗以补肾健脾为主，兼以活血通络、清热利湿；而膜肾伴有肿瘤者也是标本兼治。治本以补益气血、调整阴阳来扶正，对于肿瘤的治疗要采用活血、解毒、化痰消积来控制肿瘤生长。所用药物在辨证论治基础上加用清热解毒药、化瘀通络药、第三需要加用化顽痰的药物，比如白芥子之类；第四加用具有抗肿瘤作用的药，比如半边莲、半枝莲、龙葵、舌草、人参、黄芪等。总体来说膜肾伴有肿瘤的治疗是以扶正祛邪为主，扶正药物和祛邪药物之间的配比要根据病人具体体质来定。如果病人体质好，即正气盛，那么祛邪药物可以重用；如果病人体质差，即正气不足，要以补益气血，扶助正气的药物为主。张教授比较深的体会就是肿瘤患者刚做完手术或放化疗后，不仅仅是气血亏虚，表现更突出的是阳气亏虚，这样的患者最大的特点就是特别怕冷，这个时候一定要把所有的力量集中在温补阳气上，清热解毒药物一定要暂缓应用。

程虹教授：

       程教授提出肿瘤相关的膜性肾病也可以定义为副肿瘤性肾小球肾炎，在副肿瘤性的肾小球肾炎当中，膜性肾病应该排在第一位。关于副肿瘤性的肾小球肾炎，文献上定义是①治疗肿瘤的过程中，肿瘤缓解，肾脏病缓解；②肿瘤复发，肾脏病也复发；③也是做最重要和难度最大的，就是需要进一步探究肿瘤与MN之间内在的病理生理机制。程教授的团队在1000多例膜性肾病的随访队列中，发现了16例患者合并实体肿瘤，这其中PLA2R抗原阳性10例，NELL-1抗原阳性1例，另外5例尚未发现其他靶抗原，她们在TSHD7A抗原阳性的MN患者中没有发现有合并肿瘤，这个结果可能和西方报道有一些差异。在中国人群当中发现NELL-1靶抗原阳性的比例超过TSHD7A抗原阳性，她们在PLA2R抗原阴性的患者中发现有35%患者NELL-1抗原是阳性，而且有一例PLA2R及NELL-1双抗原阳性患者合并肿瘤，对于中国人群来说要进一步关注NELL-1抗原阳性的MN患者临床病理特点及是否合并有肿瘤的高发。最后程教授谈及膜性肾病合并肿瘤，可能还会牵涉到医疗安全的问题，膜性肾病高发人群都是中老年人群，患者有可能在激素免疫抑制剂治疗过程当中发现了肿瘤，因此会被误认为是治疗所导致的肿瘤发生，确需对MN患者进行肿瘤的严密追踪和筛查，现今医疗安全需放在首位考虑。最后程教授希望尽可能去寻找MN的致病靶抗原，不同的靶抗原可能会有不同的病理、临床特点。

毛慧娟教授：

       毛教授对于张书馨教授分享的病例表达了自己的观点，她认为该病例随访时间较长，数据比较完整，是非常好的临床案例。毛教授认为该患者为原发性膜性肾病（PMN）的可能性较大，因为如果患者是肿瘤相关性膜性肾病，不解决肿瘤，单纯应用激素联合CTX很难获得完全缓解。对于PMN膜性肾病和肿瘤相关性膜性肾病，虽然目前有多种靶抗原、肾组织IgG亚型及组织抗原等可以辅助鉴别，但都无法达到100%的确诊，这种排他性的诊断，应对可疑人群进行充分的筛查。但筛查的力度、广度需要综合考虑经济获益比。另外，膜性肾病患者，若之前有肿瘤病史或者肿瘤未痊愈，这类患者治疗强度应如何把握，毛教授指出目前肿瘤的治疗手段较多，患者生存期相对延长，有的已列入慢病进行管理，因此我们对合并肾病综合征/膜性肾病的肿瘤患者，蛋白尿的控制、肾脏病的治疗要更加积极，比如可使用CD20减少蛋白尿。随后，毛教授又讲述了两例院内病例，并强调随访肿瘤线索的重要性，可根据新线索再进行肿瘤的深入筛查和复查。同时，毛教授高度认可给予中医中药治疗，起到的减毒增效作用。最后，毛教授希望学会能牵头针对膜性肾病多项靶抗原的临床意义，开展临床多中心大样本的研究。

谢静远教授：

       谢教授指出该中心一项待发表的研究，纳入490余例进行NELL染色的患者，其中51例阳性，占比约10.3%；在51人中有6例患者确诊为肺癌，约占 11.7%。THSD7A在肿瘤相关性膜性肾病的阳性率较低，这与北大医院结果近似，造成与国外研究结果差别的原因，可能因为国内与国外人群的差异。目前肿瘤相关性膜性肾病占比约5%-10%，实际上还没有确切证据证实NELL和THSD7A抗原染色阳性，其肿瘤发生率一定会比其他膜性肾病患者的高，因此应重视对所有膜性肾病患者肿瘤的筛查，尤其60岁以上的老年患者。其次，重视肿瘤继发性膜性肾病的筛查，应有针对性的筛查，避免过度筛查；同时还应更加重视随访，因为既往有肿瘤在肾穿以后出现的病例，因此对患者肿瘤方面的随访与筛查同等重要。次之，肿瘤相关性膜性肾病的治疗，肿瘤的治疗应优先于膜性肾病的治疗，因为膜性肾病肾衰发生率约3%-13%，其所在中心的发生率约5%，而膜性肾病的血栓栓塞不但发生率非常高，而且致残率也高，所以加强抗凝、预防血栓要优先于预防肾衰的发生，治疗方式的选择应注重平衡患者预期生存寿命。最后，对于分享病例，谢教授建议可增加NELL染色，同时可加强原发病的治疗。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结，谢教授指出，第1点：膜性肾病很容易合并肿瘤，特别是老年男性，要注意肿瘤的筛查，尤其是血清抗PLA2R抗体阴性患者，更需要注重筛查，而血清抗PLA2R抗体阳性患者，亦不能完全排除肿瘤的可能性，对于疑似患者应该进行肾活检，组织病理学IgG亚型有助于鉴别诊断，IgG4阴性的患者应高度怀疑肿瘤。免疫荧光IgG1阳性，尤其是呈节段性、月牙形的沉积，需注意筛查是否合并恶性肿瘤。NELL1阳性与肿瘤相关，NELL1阳性需高度重视肿瘤的筛选。第2点：肿瘤合并膜性肾病，无论是因果关系还是伴随关系，积极治疗肿瘤是必要的，若肿瘤根治后，膜性肾病治愈，则二者为因果关系，可判断是肿瘤相关性膜性肾病；若为伴随关系，肿瘤的治疗亦需排在优先的位置。分享病例患者可能是原发性膜性肾病加上肿瘤相关性膜性肾病，因为患者最初抗PLA2R抗体为1：100，后突然升到1500Ru/mL，同时发现肿瘤，而手术切除肿瘤后，在激素加环磷酰胺的治疗下，患者抗PLA2R抗体恢复到接近正常水平，达到完全缓解，后期因肿瘤复发，膜性肾病再次复发，因此，可能既有原发因素，又有肿瘤加重的因素。第3点：从中医角度看，肿瘤和膜性肾病的病因病机有很多相关之处，中医的辨证论治和扶正祛邪对中医西医均是有益的。西医注重免疫抑制治疗，这可能存在继发感染等副作用，此时，通过中医强化扶正治疗，具有减毒增效的作用。注重患者体质状况，体质较好，以祛邪为主；体质较差，以扶正为主。第4点：膜性肾病合并肿瘤的筛查问题，既要注意到肿瘤存在的可能适当地进行筛查，又要避免过度检测。如患者出现用膜性肾病无法解释的临床表现，如贫血、进行性体重下降、血尿、便血、咯血、血清异常免疫球蛋白增高等，此时需要针对性的筛查；若患者情况完全能够用膜性肾病进行解释，为中青年，且抗PLA2R抗体阳性，病理检测是很典型的单纯性膜性肾病，此时无需过度筛查。第5点：对于膜性肾病的治疗要有整体观，注重患者生命至上，其次是保护患者肾脏功能，然后才是改善尿蛋白等生物标志物，还有就是结合患者的预期寿命综合考虑患者的治疗方案。至此，本期论坛成功落下帷幕，感谢全体讲者、点评讨论嘉宾、线上的专家和同行朋友、幕后的全体工作人员及其团队。