2024年5月23日，由北京健康促进会联合一味书院及多家医疗机构主办的《MDT月月坛（第4期）—疱病知多少》于线上成功举行。本次论坛由武汉市第一医院陈柳青教授担任大会主席，武汉市第一医院陈金波教授担任主持及讲课嘉宾，四川大学华西医院周兴丽博士作为讲课嘉宾，山东第一医科大学附属皮肤病医院杨宝琦担任讨论嘉宾。

陈柳青教授致辞嘉宾

       陈柳青教授表示非常高兴与各位专家、同道线上相聚，介绍了线上参与的疱病专家以及目前自身免疫性大疱性皮肤病（AIBD）在临床面临的问题及挑战，指出该疾病临床表现复杂多样，治疗周期长，药物及疾病的危害性较大，需结合多个方面的检查才能进行分类及确诊，属于皮肤科危重症疾病，需皮肤科临床引起重视，其诊断前景还需皮肤临床专家的共同研究及努力，最后陈柳青教授预祝本次大会举办圆满成功。

陈金波教授演讲嘉宾

讲题：自身免疫性大疱性皮肤病实验室检测及临床应用思考

       陈金波教授首先介绍了自身免疫大疱性皮肤病（AIBD）的概念、疾病分类以及引起该疾病血清中针对皮肤连接结构的（桥粒、半桥粒）抗体，他介绍AIBD可分为表皮内和表皮下水疱疾病，分类取决于靶抗原以及水疱发生的位置，不同AIBD的鉴别需结合临床表现、病理、DIF、IIF、ELISA及免疫印迹的结果进行确认，特别是DIF和IIF，需要观察荧光产生的部位、判断抗体的滴度、同时需要区分产生抗体的免疫球蛋白类型，找到致病抗体最为关键。

       陈教授指出IIF方法学可根据检测靶抗原的不同而选择不同的底物，其中猴食管对PV的诊断敏感性更高；兔唇豚鼠食道底物对PF更敏感，80%的PE患者ANA阳性而dsDNA阴性；鼠膀胱底物存在桥粒斑蛋白，主要用于筛选PNP；猴食管对于BP的敏感度为80%-90%，诊断LABD儿童的阳性率为80%,成人约30%；他指出IIF有一定的局限性，由于人为判读结果有一定主观性以及DIF和IIF的模型相似，只能进行大致的区分，很难确认是哪一类种疾病，他建议临床可以通过生物芯片马赛克技术（一步法）进行抗体的筛查、确认一步到位，也可以通过先筛查再分类（多步法）的策略，达到疾病确认的目的。

       在临床应用方面，他结合自身研究及临床多个病例，指出:

       1、抗体的结果可与临床症状不符，可能与其不同表位，表位扩展，抗体类型等有关；

       2、落叶型天疱疮可出现脓疱症状，可以通过免疫病理及抗体检测排除IgA天疱疮；

       3、表皮下水疱同时基底膜带阳性不一定都是BP，可以通过抗体检测进一步明确是否为抗VII型胶原或层粘连蛋白γ1等相关的自身免疫性表皮下大疱病；

       4、BP180NC16A阴性的BP需考虑是否可能为其他表位导致的BP（如DPP4i-BP），可通过做IIF、BP180全长-ELISA或WB来证实。DPP4i-BP的抗BP180抗体主要为非NC16A表位，表现为嗜酸性粒细胞更少；

       DSG3/DSG1/BP180-ELISA动态监测结合HSV检测有助于鉴别AIBD合并HSV感染，从而给予正确治疗。

周兴丽博士演讲嘉宾

讲题：类天疱疮病例分享

       周兴丽博士主要带来了两例类天疱疮病例分享：

       病例1是一例多形红斑样类天疱疮病例，临床特点表现为反复咽喉疼痛、头颈部躯干四肢红斑、水疱形成，于当地医院诊断“类天疱疮”，治疗后患者病情控制不佳，遂就诊于四川大学华西医院。予患者完善相关检查，胸部皮肤组织病理提示符合多型红斑病理改变，直接免疫荧光（DIF）提示基底膜带线状IgG（+）、C3（+）沉积，余抗Dsg1、Dsg3、BP180抗体、血常规、肝肾功能、传染性指标以及免疫指标的筛查未发现明显异常。结合患者临床表现及实验室检查结果，考虑该患者为多形红斑样类天疱疮。目前该患者使用糖皮质激素及免疫抑制剂疗效不佳，后续考虑调整治疗方案。结合患者组织病理（见角质形成细胞坏死、炎症细胞浸润等），DIF见补体C3沉积等，生物制剂：如TNF-α抑制剂可作为选择。此外，该患者常规疱病相关抗体检测阴性，可考虑进一步完善免疫印迹等检查，寻查致病靶抗原。

       病例2是一例抗P200类天疱疮同时伴有单纯疱疹病毒感染的患者。患者临床表现为口腔反复出现红斑、水疱、糜烂，伴躯干、四肢受累，于当地医院就诊，考虑诊断为“大疱性类天疱疮”，予糖皮质激素等治疗病情好转，后皮损反复，遂就诊于四川大学华西医院。予患者完善相关检查，左手臂皮肤组织病理提示，表皮下水疱的形成，伴真皮浅层间质水肿、中性粒细胞浸润、血管增生。DIF（胸部）结果显示基底膜带线状IgG（+）、C3（+）、IgA（+）、IgM（-）沉积；间接免疫荧光（IIF）结果提示抗表皮基底膜带抗体IgG（+）、IgA（+）；盐裂间接免疫荧光（ssIIF）提示抗真⽪侧IgG（+）、IgA（+）；应⽤免疫印迹法，抗真⽪抽提物200 kD/ Laminin γ1（IgG）⾃身抗体阳性；应⽤RP-111免疫印迹法，anti-Laminin γ1（IgG/IgA）⾃身抗体阳性；此外患者单纯疱疹病毒I/II IgG和IgM均阳性，CD4细胞和B细胞绝对计数升高，余抗Dsg1、Dsg3、BP180、BP230抗体检测、血常规、肝肾功、传染性疾病以及免疫球蛋白等检测未见明显异常。结合患者临床表现、组织病理、免疫荧光、免疫印迹等结果，最终诊断该患者为P200类天疱疮合并单纯疱疹病毒感染。

       治疗方面，患者前期使用强的松20mg/day、伐昔洛韦500mg/day等治疗后口腔糜烂好转，然而在强的松减量至10mg/day时患者病情再次出现反复。由于该患者前期已在外用使用大剂量糖皮质激素治疗，于我院就诊时已经出现典型的Cushing综合征表现，同时患者自身抗拒激素加量也拒绝加用免疫抑制剂治疗意愿强烈。结合P200类天疱疮病是一种组织病理表现为表皮下水疱形成伴大量中性粒细胞浸润的疾病，JAK抑制剂在一定程度上可抑制中性粒细胞增殖，最终与患者沟通取得患者同意后，予患者在强的松10mg/day的基础上加用托法替布10mg/day。治疗随访4周后患者口腔皮损得到明显改善，后续随访患者病情稳定。周兴丽博士也对该病例进行了总结并进行了报道（The Journal of dermatology vol. 50,10（2023）: e354-e356.）。

       最后周博士基于类天疱疮患者临床表现异质性大、不同类型类天疱疮靶抗原复杂多变，目前抗体诊断的局限性以及该疾病受累器官的多重性，提出了类天疱疮多学科会诊门诊（MDT）的重要性。MDT能够对伴有其他上皮覆盖器官，如眼睛、咽喉、消化道等受累的类天疱疮患者实现多学科联合讨论，达到早期、及时治疗，防止重要功能器官致残致畸发生的目的。

【专家观点荟萃】

问题1：对于天疱疮的诊断，除了临床病理、直接荧光、是否还有更好的手段?

山东第一医科大学附属皮肤病医院杨宝琦教授：

       杨教授表示，对于表皮内水疱的AIBD的诊断目前不太困难，临床需要高度关注的是副肿瘤性天疱疮（PNP），该疾病在诊断的过程中需注意患者肿瘤的筛查。

       对于表皮下水疱的AIBD，其病种繁多且复杂，除了应用常规的病理、IIF、DIF、盐裂实现外，还需借助分子生物学的手段，即便如此目前还是有很多病例是诊断不完全的；对于表皮下水疱的患者，DIF（+）同时所有抗体（-）的患者需要借助免疫印迹（WB）的方法学来进行确诊，但同时WB不稳定，抗体不容易检测出来，这种情况下临床需借助其他新的检测手段。

       杨教授应用科室经典PNP病例诊治经验，强调对于天疱疮患者若出现顽固性黏膜性损害时需要排除PNP，同时指出PNP临床表现多样性的特征，需要和典型病例进行区分诊断；同时杨教授指出黏膜性类天疱疮，临床诊治较困难，首先口腔皮损取样无法实现，加上黏膜性类天疱疮抗体阳性率不高，有时会出现抗体阴性，但是临床症状符合疾病特点的情况，对此杨教授也想请线上的专家谈谈对于黏膜性类天疱疮是否还有更好的检测手段。

       最后杨教授对周兴丽博士的第一个多形红斑类天疱疮病例提出可加测Ⅶ型胶原抗体进行明确诊断。

问题2：对于黏膜性类天疱疮的患者，临床如何精准的进行相关抗体的检测以达到诊断疾病及精准治疗的目的？

四川大学华西医院周兴丽博士：

       周兴丽博士指出，黏膜性类天疱疮的靶抗原较多，临床上部分患者以非皮肤症状首发，如出现眼睛、咽喉等症状。临床上常用的疱病诊断方法，如组织病理直接及间接免疫荧光虽然可以协助推测判断部分靶抗原，却不能精确诊断。此外，由于市面上针对类天疱疮患者靶抗原检测的抗体试剂盒局限（仅抗BP180/BP230抗体试剂盒）很少，因此免疫印迹可作为寻常靶抗原的一种方法。同时，目前部分第三方检测公司可提供针对类天疱疮患者多种靶抗原的检测，也不失为临床医生的选择。

问题3：天疱疮治疗之前需要进行哪些检查？

四川大学华西医院周兴丽博士：

       周兴丽博士结合自身临床经验，指出天疱疮患者在启动治疗前需要完善相关实验室检查。首先为了明确诊断，需要完善皮肤活检，包括进行组织病理以及免疫荧光等检查，同时还可完善天疱疮抗体检测协助确诊是否为天疱疮。明确诊断后启动治疗前首先需要评估患者病情严重程度，然后对患者基础状况以及是否有传染性疾病或者其它用药禁忌进行评估，主要包括体重、血压、血糖、血/大小便常规、肝肾功、传染性疾病指标、影像学等检查。总的来说，启动治疗前需要完善的检查相对复杂，但是这对于评估患者病情严重程度以及后续启动治疗选择用药都非常重要，所以最终临床需要根据患者后续会使用的药物以及病人的基础情况进行相应检查的筛选。

问题4：临床上对于合并病毒感染或者肿瘤并且激素和免疫抑制剂治疗存在各种禁忌的天疱疮病人有什么好的治疗建议？

山东第一医科大学附属皮肤病医院杨宝琦教授：

       杨宝琦教授表示，对于该类病人临床需抓主要矛盾，激素不能停用，免疫抑制剂需停用，同时需抗感染药物治疗，杨教授指出天疱疮合并感染是临床常见并发症，需要引起重视，他引用合并呼吸道感染病例及疱疹病毒感染病例，指出对于合并病毒感染病人在用药前后需要进行病毒感染监测，同时他指出早期治疗感染对于患者预后很重要，临床针对不同患者情况需具体分析，有必要时需内科大夫会诊协助治疗。

问题5：临床上对于获得性大疱性表皮松懈症（EBA）的患者是如何进行治疗的？

山东第一医科大学附属皮肤病医院杨宝琦教授：

       杨教授介绍了EBA根据临床表现可分为两个甲型，经典型及炎症型，临床表现和BP类似，最终需结合Ⅶ型胶原靶抗原结果进行确诊，他指出对于这类疾病的治疗氨苯砜是比较好的药物，若患者无药物使用禁忌的话可以考虑糖皮质激素联合口服氨苯砜，若氨苯砜不能口服可替换为秋水仙碱，这两种药物均属于中性粒细胞活性抑制药物，氨苯砜效果优于秋水仙碱，同时杨教授结合病例，对于抗拒激素治疗的患者可注射利妥昔单抗并短期内口服激素类药物，也能达到比较好的治疗效果。

四川大学华西医院周兴丽博士：

       周兴丽博士表示氨苯砜对于EBA患者有不错的效果，但使用氨苯砜需完善氨苯砜药物基因检测；对于临床上病情严重的EBA患者，也可考虑尝试使用利妥昔单抗。此外，周教授引用之前病例，指出该疾病组织病理也是以中性粒细胞浸润为主要表现，因此也可以在排除患者用药禁忌的情况下尝试考虑JAK抑制剂治疗。 

问题6：对于使用氨苯砜病人的长期管理，有哪些经验的分享？同时对于该类药物在患者治疗中如何进行使用，使用周期及何时考虑停药？

山东第一医科大学附属皮肤病医院杨宝琦教授：

       杨教授表示，氨苯砜是IgA介导的大疱性皮肤病首选药物，相对于激素类药物治疗效果更好，用药前需进行HLA-B*1301基因检测，用药期间患者可能会有不良反应的出现，包括药物引起的超敏综合症（HLA-B*1301基因阴性可避免），同时引起病人贫血且发生率较高，个别患者会出现白细胞下降及肝功能异常的情况，其次，临床需警惕病人出现高铁血红蛋白血症的情况，随着用药时间的延长，病人会出现耐受的情况，这时候贫血和血红蛋白不会继续下降，这类病人可长期维持治疗，部分病人会出现胆红素升高的情况，若胆红素升高不超过2倍，可继续用药，若升高超过2倍需减少用药剂量或者考虑停药处理。

杨教授指出用药治疗周期因患者个体差异化不同而决定，随着用药时间的延长可酌情减量，拉长用药间隔，也可持续维持治疗，需根据患者用药后状态进行综合评估。

陈柳青教授总结

       陈柳青教授首先非常感谢周兴丽博士、杨宝琦教授对病例及临床经验的分享，同时陈教授介绍了本院科室对于疱病的诊断、治疗及患者疾病管理的现状，她依据科室临床病例经验进行总结，对于疱疹样皮炎的病人在没有氨苯砜药物使用的情况下使用柳氮磺吡啶治疗也能达到很好的治疗效果，肯定了老药在疱病诊断中的重要性。

       其次，陈教授在和本院其他临床科室交流后，提出关于利妥昔单抗的使用临床需留意用药过程中患者发生感染的情况，需对患者进行相应监测。

       在激素的使用方面，陈教授分享了一些个人的经验，她认为在利妥昔单抗治疗的前提下进行激素减量治疗的策略是比较容易接受的，同时指出激素的累积计量和患者出现不良反应的情况息息相关，即使是安全剂量的激素（≤7.5mg）也不能排除感染和其他的风险，所以治疗疱病的医生如何管理患者对激素的不良反应需要引起重视；其次，陈教授结合自身经验提出小剂量及超小剂量激素维持治疗临床反馈效果较好；最后，陈教授提出以患者主诉为主的不良反应，结合中药治疗可以起到减轻的作用。

       在会议最后，陈教授感谢各位线上专家关于本次学术会议的分享，并强调了自身免疫性疾病的诊断在临床诊疗中的重要性。