2024年1月16日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第21期）——遗传性多囊肾病的精准诊断与治疗》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、解放军总医院谢院生教授担任大会主席，海军军医大学上海长征医院毛志国教授、解放军总医院第一医学中心李清刚教授作为讲课嘉宾，华中科技大学同济医学院附属同济医院徐钢教授、北京中医药大学东直门医院刘玉宁教授、北京大学第三医院侯小飞教授、台湾高雄长庚纪念医院陈靖博教授以及陆军军医大学陆军特色医学中心陈客宏教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       谢院生教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会对各位专家、同仁及朋友，参加本期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢。

       谢教授介绍了“肾病月月坛”的历史，“肾病月月坛“是在2022年5月疫情防控期间，不能举办线下会议，遂开始的线上学术交流活动。活动越来越受到大家的喜爱和关注，每期肾病月月坛参会人数都超过一万，感谢大家一年多对月月坛的大力支持和关注。从2024年开始，“肾病月月坛”聚焦遗传性肾脏疾病的精准诊断与治疗。遗传性疾病在临床上很常见，随着基因诊断技术的普及和提高，逐步实现了精准诊断，尽管很多遗传性疾病确诊后还没有特效药，但至少可以避免误诊误治。目前有很多遗传性疾病，如遗传性多囊肾病，已有相对有效的药物进入临床，但是在什么情况下使用、如何使用、注意事项等问题尚缺乏深入的探讨，因此本期邀请了该领域有丰富经验的专家进行学术讲座和点评讨论。

毛志国教授发表演讲

讲题：遗传性多囊肾病的诊断与治疗

无ADPKD家族史的患者，推荐进行PKD基因测序以诊断

       毛志国教授主要围绕国内外对于遗传性肾病的诊断和治疗相关内容进行了精彩详细的讲解，其中介绍了国内第一个成功案例——通过MALBAC-PGD技术阻断ADPKD遗传的婴儿出生，令人备受鼓舞。

       毛教授从多囊肾病是一种古老的肾脏疾病讲起，介绍了常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种患病率高、危害巨大的遗传性肾病。在临床诊断方面，毛教授提到有ADPKD家族史的患者，可依据影像学手段进行诊断；无ADPKD家族史的患者，推荐进行PKD基因测序以诊断。并且临床上常以TKV和eGFR作为评估疾病进展的手段。其次，毛教授循序渐进地提出构成当下ADPKD全面治疗矩阵的四个要素，包括优化的综合治疗、抑制囊肿生长的干预、PGD阻断遗传以及肾脏替代治疗。在治疗方面，毛教授强调了对于快速进展型ADPKD，托伐普坦可延缓肾脏病变进展，但需要密切随访和监测，并控制“超适应症用药“的风险。最后毛教授表示将继续探索遗传性多囊肾病发病核心机制，希望未来随着对疾病认知的逐步深入，会有更多的手段进行遗传性多囊肾病的机制研究和全维干预。

李清刚教授发表演讲

讲题：对多囊肾病的新认识

ADPKD不同致病基因可引起不同的临床症状，需要进行鉴别

       李清刚教授详细的讲解了ADPKD的疾病定义、流行病学、临床表现、影像学特征、疾病诊断、鉴别诊断及目前现状，并介绍了ADPKD的干预新进展以及托伐普坦治疗ADPKD国内外用药指南，最后通过多中心研究项目分享了关于给药时机及低剂量托伐普坦治疗等内容。

       在基因诊断方面，李教授讲到了临床医生非常关心的问题:何时考虑启动“基因检测”？基因检测适应人群为：影像学提示特殊型多囊肾的患者；具有阳性家族史的人群；防止生育多囊肾孩子的多囊肾父母；体检发现肾脏多发囊肿且具有基因检测意愿的患者。ADPKD主要致病基因有两个PKD1和PKD2，此外ALG9、GANAB、DNAJB11、HNF1B、IFT140基因突变也被发现与ADPKD致病相关。李教授详细讲解了以上对应致病基因引起不同的临床症状，如HNF1B基因突变不但引起ADPKD，还可导致糖尿病。由于相关致病基因的特殊性和复杂性，李教授团队建立了NGS、MLPA、目标区域MPCR测序的组合检测和分析策略，提高了诊断的准确性。在疾病治疗方面，李教授指出ADPKD是一种需要终身治疗的慢性疾病，随着对异常多囊蛋白运输和信号转导以及疾病进展的其他因素了解越来越多，靶向治疗逐渐变得可行，并详细介绍了托伐普坦治疗ADPKD国内外用药指南。李教授通过多中心研究项目，得出以下结论：低剂量托伐普坦治疗似乎可有效延缓中国ADPKD患者的临床病程，此外该项研究首次将SF-36评分作为疗效检测指标，提示在关注实验室指标的同时，也应加强对治疗满意度及生活质量的监测。最后，李教授为大家展示了托伐普坦治疗快速进展型常染色体显性多囊肾病全流程。

【专家观点荟萃】

徐钢  教授 ：

       徐钢教授表示随着实践的不断深入，发现多囊肾在临床上是相对常见的一种疾病，尤其在泌尿外科、肾内科，以及器官移植科，相关的患者都比较多。关于部分临床症状不明显的患者的早期诊断，如四五十岁时并没有明确的临床症状，且没有发现有家族遗传史的患者，早期诊断相对比较困难，需要我们进一步去研究；另外关于托伐普坦治疗多囊肾，如托伐普坦的起始时机、剂量的使用还有治疗的时间、副作用等方面也缺乏实践和数据的支撑，因为在李清刚教授分享的两个临床病例，小剂量30mg或45mg在治疗多囊肾肌酐100出头的患者，疗效也不错。除此之外，徐教授还提到儿童多囊肾的治疗，应该在已经出现肾功能不全还是发现有囊之后再启用，这些都是需要我们去思考。

       最后徐钢教授分享了同济医院研究团队在cell metabolism上发表的一篇文章，主要探究干酪乳杆菌zhang益生菌对慢性肾脏病的保护作用。目前该益生菌在小鼠多囊肾动物模型上开展研究，对照组（没有用益生菌）和实验组（用益生菌）的小鼠肾脏体积变化和重量变化很明显，干酪zhang明显延缓了多囊肾的发生发展。那么这种机制是什么还不清楚，目前团队正在研究中。

       谢院生教授认为益生菌对于多囊肾的保护作用在临床是个非常好的方向，同时也期待后期能有更多的循证医学证据。对托伐普坦的使用剂量，研究中的使用剂量确实比较大，最大是120mg，还有90mg的，那么对于我们中国人群来说60mg是不是也可以达到治疗效果，还需要我们继续去研究和考虑。关于托伐普坦起始时机的问题，以前主要是针对快速进展的患者，快速进展的患者使用托伐普坦之后效果就比较好，相反，没有快速进展，疗效就不是那么明显。但是对于儿童的使用还需要进一步去研究。关于早期诊断，谢教授建议进行基因检测，特别是对有家族史但囊肿不典型或者有明显囊肿但是没有家族史的这部分患者，基因检测在早期诊断中还是有一定的帮助。

刘玉宁  教授 ：

       刘玉宁教授指出多囊肾是遗传性疾病，病因为先天禀赋异常，包括父母精血量的不足或质的改变，均可导致肾的主水功能失常，以致水泛成痰；加上后天饮食不节，嗜食膏粱厚味，过饮浓茶、咖啡等，从而呆胃滯脾，致使脾不化湿，湿聚成痰。痰浊停滞、可以积痰生瘀，以致痰挟瘀血，结成窠囊，囊包于外，饮停于内，从而构成多囊肾囊泡的中医基本病机。随着囊泡的增大增多，日积月累，痰瘀息以成积，即肾脏纤维化的发生。多囊肾的治疗要注意分期治疗，在肾积形成之前，少有典型的多囊肾临床症状发生，仅表现为影像学上的肾脏内有囊肿，和（或）伴有肾脏体积的增大，中医称“肾大”或“肾胀”；肾积形成后，可出现不同程度的肾功能下降及其并发症。治疗肾大时，针对病机的禀赋异常，肾精亏虚、气化失常，治以补肾填精、温阳化气法，给予金匮肾气丸化裁治疗。由于肾为水火之宅，临床上在肾虚精亏时，常常会出现阴虚和阳弱之偏颇，如偏于肾阴虚而见火旺者，给予知柏地黄丸以滋阴降火；偏于肾阳虚而见寒盛时，给予金匮肾气丸加大桂附用量以温阳散寒。对于构成囊肿和肾大的痰、瘀、饮的治疗，可以用二陈汤合桂枝茯苓丸化裁以活血化痰，通阳化饮；如果肾脏出现肾脏纤维化的肾积时，其治疗应在以上治疗基础上加辛以散结的三棱、莪术；咸以软坚的醋鳌甲、牡蛎等软坚散结药。同时，要在辨病论治时，根据疾病在不同阶段和不同个体出现的不同证候进行辨证治疗，还要结合患者在病程中出现的腰痛、血尿及尿路感染的并发症给予对症治疗。通过病、证、症的综合治疗，方能收到较为理想的效果。

侯小飞  教授 ：

       侯小飞教授从外科医生的角度提出，尤其对于梅奥2型多囊肾的片子很容易与多发肾囊肿混淆，这可能因此导致漏误诊，还有针对V2受体拮抗剂的托伐普坦这类通道相关的药物还需要进一步学习。而侯教授对于早期通过腹腔镜开窗减压手术去治疗多囊肾并不是特别的鼓励，主要是因为囊肿非常的多，去除不净，加上出现感染的概率比较高，另一方面，远期来看，小的、深在的囊肿可能会在术后继续变大再次压迫肾实质。侯教授个人认为进行开窗手术有可能会延缓囊肿早期变大，但并不能完全阻止肌酐的增长，也就是说不能逃脱最终进展为尿毒症，此外，对于开窗手术，甚至是肾囊肿穿刺放液之后，可能会导致局部囊肿变更大致粘连，后期如果想换肾的话，会因局部粘连增加二次手术的难度。因此侯教授认为多囊肾早期的手术介入可能会给远期带来更大的麻烦，他更倾向多囊肾患者通过新药的使用，使病情延缓更佳。一旦变成尿毒症后，为移植肾腾空间，再积极手术切取多囊肾，可能对患者来说更好一些。对于一些肾脏结石、肾脏出血这类患者，内科治疗效果不好时，外科可能通过经皮肾镜和输尿管软硬镜等技术来解决；而反复出血、感染的患者要积极的考虑切除患侧肾，特别是尿毒症的病人，建议采用后腹腔镜下多囊肾切除，一侧一侧序贯做更安全。

       最后，对于侯教授提出托伐普坦的合理使用的相关问题，谢教授分享了自己的用药经验，一方面现在国产托伐普坦价格大概30块左右，比原来价格有所降低，另一方面患者用药后高钠血症以及肝肾损伤在用量3~4片的情况下都很少出现，整体来看是比较安全的。

陈靖博  教授 ：

       陈靖博教授分享托伐普坦2020年年底在台湾被纳入了医保，因为费用比较高，所以临床使用时对患者的选择也很严格，并且过去的研究主要是欧美专家进行的，2022年的欧洲专家共识建议一定需要到120mg，但是不管是大陆还是台湾，实际在使用都没有用到那么大的剂量，因为用药后患者会非常渴，建议中规定如果剂量是60mg，每天需要喝水5000mL，90mg的话就需要6000mL，实际操作起来患者也比较难坚持，而且17岁以下儿童的研究也只时随访了1年，变化并不大。陈教授接着对台湾920个家庭关于PKD1和PKD2基因检测结果进行了分析，认为他的患者中基因变异并不是特别明显。

       谢教授随后也分享了大陆现在使用托伐普坦的经验，会从小剂量慢慢一片两片的增加，患者适应当前剂量之后再慢慢增加。

陈客宏  教授 ：

       陈客宏教授一开始就讲到了和多囊肾患者肾脏总体积与GFR下降的关系，他认为未来这种肾脏恶化的真正预测指标应该是肾脏的生长速度，因为囊肿可能对周围有压迫导致萎缩。谈到托伐普坦的使用时机，陈教授认为判断患者是否为快速进展，实际上也可以参考肾脏体积的增长率，关于托伐普坦的肝毒反应，陈教授提到利昔伐普坦这个药物的肝毒性相对就比较轻，除此之外我们临床也可以考虑降尿酸治疗，主要相关药物就是苯溴马隆，苯溴马隆本身机制就涉及到对囊肿增殖的调控，因此鉴于别嘌醇、苯溴马隆的降尿酸方面的作用，是否能够用于多囊症的治疗还需要进一步的讨论。

最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

       一、今天主要聚焦的是常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD），是最常见的单基因遗传性肾脏病，患病率大约为1/1000，主要致病基因为PKDI和PKD2，PKDI突变比较常见，如果患者有多个位点的致病突变，这类患者一般预后比较差；除了PKDI和PKD2以外，一些其它基因的突变也会导致多囊肾改变。

       二、PKDI和PKD2编码的多囊蛋白（PC1和PC2）除了在肾脏之外还存在于其他器官，所以，除了多囊肾以外，还有多囊肝等很多肾外表现。最常见的肾外表现就是高血压，患病率非常高并且预后比较差，也可出现心脏和脑血管相关的问题，还有一些患者可能会出现代谢紊乱相关的疾病比如糖尿病等，所以，与其说多囊肾病是一种肾脏疾病，不如说它是一种全身性疾病。很多中年去世的多囊肾病患者都是死于脑出血。

       三、从诊断的角度来说，有遗传史和没有遗传史的患者判断标准有所不同，一方面是囊肿的个数，没有遗传史的囊肿个数要求比较多。另一方面是B超和核磁结果的差异，核磁比较敏感，一般两个肾病囊肿总数不够10个基本可以排除，而B超敏感性相对较低，诊断标准相对宽松一些。

       四、现在临床大多数用的是梅奥提出的分型，1型是弥漫性的两个肾脏都有囊肿；2型是局限型或者单侧的肾脏囊肿，不典型，相对比较少见。我们平常说的多囊肾病大多数指的是1型多囊肾病，根据肾脏总体积的年增长率，分为5个亚型，AB进展慢，CDE进展较快。46岁前肾脏的长经>16.5cm，肾小球滤过率年下降率>5%，以及PROPKD的评分>6分都是快速进展的标志。

       五、关于治疗，基础治疗包括生活方式的调整和血压、尿量等的一些控制，其中血压的控制要比普通慢性肾脏病的血压控制得更低一些；同时，就是要鼓励患者尽量多喝水、少吃盐，尽可能地降低尿渗透压。另外，根据患者的血脂、血糖和体重、尿酸等全身情况用一些他汀类等降脂药、二甲双胍等降糖药和非布司他等降尿酸的药物，从而改善病人的生活质量和长期预后。

       六、托伐普坦对于成人快速进展型多囊肾病，循证医学的证据显示可以延缓囊肿和肾脏体积的增长、延缓肾脏病的进展。对于进展不是很快的患者以及儿童是否可以用，现在正在探索中，但至少可以认为用药是安全的。关于治疗剂量，国外有循证医学证据还是提倡足量使用，从45mg开始到60mg、90mg，甚至120mg。但是临床实践中大多数的病人都是在60mg以下，我们有一些案例提示中小剂量也能够延缓病人的进展，不过，我们还没有足够的证据证明中小剂量是有效的。

       七、通过体外受精、胚胎优选，可以生出健康的宝宝。对于有明确致病突变位点的患者，可以采取这个方法阻断致病基因的遗传。

       八、中医认为多囊肾病是由于先天禀赋不足和后天致病因素共同作用的结果，中西医结合治疗多囊肾病，可以达到1+1>1甚至>2的效果。一些典型案例显示服用中药+良好的体重管理，可以维持遗传性多囊肾病患者肾功能的长期稳定。

       九、关于外科治疗的问题，现在认为如果没有明确的出血、感染以及结石等的指征，去顶减压、囊肿穿刺等方法不太主张，因为对于患者的高血压和肾衰竭的发生没有太大的益处，但有些病人确实症状很重，已经严重影响到生活质量，那就可以适当考虑。对于内科治疗无效的出血、感染以及为了获得肾移植的空间，进行介入治疗和外科手术切除病肾也是可以选择的。

       最后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。