2023年11月14日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第19期）——系统性硬化症及其肾损害的诊治》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、解放军总医院谢院生教授担任大会主席，解放军总医院第一医学中心赵征教授、复旦大学附属华山医院薛愉教授作为讲课嘉宾，北京友谊医院刘燕鹰教授、中国中医科学院广安门医院占永立教授、包头医学院第一附属医院王彩丽教授、承德医学院附属医院胡桂才教授以及河北大学附属医院高燕教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会对各位专家、各位同仁及各位朋友参加本期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢。

       谢教授介绍肾病月月坛自2022年5月线上举办后受到全国同仁的支持和欢迎。学术活动开始主要聚焦于膜性肾病，后逐渐扩展到新冠相关性多学科论坛及风湿病相关肾损害。在论坛内容上，以临床需求和临床问题为导向，体现中医和西医的结合、肾科和其他学科的结合；在形式上，体现以讲座、病例分享和点评讨论相结合。本期讨论和学术交流的主要内容是系统性硬化症及其肾损害的诊治，邀请的讲者和讨论嘉宾都是风湿科和肾内科在系统性硬化症领域很有经验的专家，相信能为大家带来有价值的内容。

赵征教授讲座

讲题：系统性硬化症的诊治

“临床需高度重视罕见但危害严重的SSc的诊治”

       赵征教授首先做了关于系统性硬化症（SSc）诊治的精彩报告，她指出SSc是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫性疾病，除皮肤受累外，还可影响肺、心血管、肾、消化道等，45~65岁高发，女性好发，而男性患者往往病情较重，预后相对较差。SSc根据皮肤累及范围及临床特征可分为局限皮肤型、弥漫皮肤型、重叠综合征、无皮肤硬化型。SSc不仅是罕见病，还是风湿病中死亡率最高的。随后，赵教授从SSc的临床表现、诊断、预测重要脏器受累以及治疗四方面进行了全面细致的讲解。SSc最常见的初期表现是雷诺现象和隐匿性肢端和面部肿胀，最突出的临床表现是皮肤增厚变硬，肺部受累是SSc常见且严重的内脏损害，主要表现为肺间质病变、肺动脉高压。心脏受累多为隐匿性进展，临床可能无症状，但在尸检中高达80%，一旦出现明显症状，常提示预后不良。硬皮病肾危象（SRC）是SSc特征性的肾损害表现。根据2011年欧洲硬皮病试验和研究联盟提出的极早期系统性硬化症分类标准，一旦患者出现雷诺现状，手指肿胀及抗核抗体ANA阳性三联征，建议进一步完善SSc相关抗体、甲襞微循环及内脏病变的筛查。具有“硬皮病模式”患者，5年内诊断为SSc占65.9%，10年内确诊为SSc占72.7%。一项荟萃分析表明“硬皮病模式”本身是5年内发生SSc的预测因子，其和ANA阳性组合意味着更高的风险。2013年ACR/EULAR提出SSc分类标准的1个充分条件联合2个排他性标准，当总分值≥9分即可归类为SSc，其敏感性和特异性分别为91%和92%。自身抗体检测有助于确定SSc患者的临床表型和判断预后，超过90%的SSc患者ANA阳性，60%~80%的SSc患者标志性抗体阳性，包括抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体、抗着丝点蛋白（ACA）抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。Scl-70抗体阳性率为9.4%~42%，特异性高，尤其与dcSSc密切相关，提示不良预后，与病死率增高、肺间质病变高度相关，另有报道Scl-70抗体与骨骼肌和心肌受累、指端溃疡、手指挛缩畸形等有关。抗ACA抗体检出率为20%~40%，与IcSSc密切相关，尤其是CREST综合征，严重的肺间质病变和肾危象少见，约20%阳性患者合并PAH。抗PM/Scl抗体多见于IcSSc和重叠综合征，约30%患者类风湿因子阳性。最后，赵教授强调SSc罕见但危害严重，临床应对SSc的诊治给予高度重视。

薛愉教授讲座

讲题：关注系统性硬化症肾脏受累

“SSc-SRC早期识别与正确治疗是成功治疗的关键”

       薛愉教授在线分享了关注系统性硬化症肾脏受累的讲题，她指出硬皮病肾危象（SSc-SRC）是SSc最常见的肾脏受累形式，临床少见但危及生命，是最严重的肾脏并发症，未经治疗1-2月进展至终末期肾病，通常在1年内死亡。SSc-SRC危险因素包括皮肤弥漫性受累、使用大剂量皮质类固醇、新发贫血及心脏事件等，突发的少尿、无尿的急性肾衰竭是SRC典型的临床表现，SRC伴高于150/90 mmHg血压的患者约占90%，此类患者对AECI治疗较敏感，预后相对较好。SRC主要病理变化为血栓性微血管病（TMA），肾血管变化随病情阶段不同而有所差异，早期不伴有管壁炎症是其特征，随后可出现经典的葱皮样改变，慢性期可见动脉内膜纤维性增厚。肾小球病变慢性期可出现基底膜“双轨”和/或硬化病改变。临床需要注意SRC与其他TMA样改变鉴别，除基础病外，还需关注累及血管大小，SRC＞恶性高血压肾损害＞TTP/HUS及子痫肾损害，SRC的球旁器肥大和血管外膜纤维化为特征表现。随后，薛教授详细讲解了SSc-SRC常见分类方法，临床可根据病生理分类进行鉴别诊断，并给予对应的治疗策略，单独使用ACEI可改善狭义Nd-SRC，单独使用血浆置换（PE）可缓解SRC-TMA。使用ACEI可改善SRC患者的预后，预期1年存活率为85%，5年存活率为65%，60%的SRC患者需要肾脏替代治疗，这些患者50%最终将恢复足够的肾功能而停止透析。血肌酐＞3 mg/dl、血压控制不良、血压正常的SRC等是SRC预后不良的危险因素，目前有限证据表明二氢砒啶类CCB可能对SRC有益，不得已应用糖皮质激素时，泼尼松控制在15 mg等量以下并缩短时间。临床还需重视SSC与其他，如ANCA、aPLs等肾脏受累的识别和治疗。薛教授最后强调SRC成功治疗的关键在于早期识别及AECI使用/PE；正常血压SRC预后差，死亡率高，需早期给予PE；SSc-ANCA相关血管炎对AECI无应答，对激素有应答，肾脏病理很重要，其他SSc肾脏受累形式，如血管病变导致的轻度肾功能不全，容易被忽略。

【专家观点荟萃】

刘燕鹰 教授：

       刘教授对肾病月月坛的形式给予了充分肯定，并指出赵征教授对SSc进行了全面的讲解，涵盖易被临床忽略及不太常见的心脏受累、胃肠道改变等临床表现。薛愉教授SSc肾损害的专题报道是对SSc知识体系的再升级。SSc无论是皮肤受累还是内脏受累，有效的治疗手段并不多，尤其是单纯的皮肤受累，并无很好的治疗，单纯略加激素，效果会好，但激素减量过程中，其皮肤受累会反复或进展，这类患者如何维持或延缓皮肤病变进展，仍是个难题。目前尚无临床大样本的RCT研究结果证实霉胺类药物在单纯皮肤受累的疗效，因此靠长期激素维持解决皮肤病变并非好的治疗手段。对于SSc合并PHA、ILD等肺部问题，可给予激素、免疫抑制剂，其中激素＞15 mg/d可能导致SRC，但临床实践中也会给到30~40 mg/d，发生SRC的几率没有想象的大。当然，糖皮质激素的应用仍需要非常谨慎，但并不意味着SSc患者不能应用激素，尤其是出现重要脏器受累时，按需使用也是非常必要的。肺间质纤维化的治疗，包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺、JAK抑制剂、抗纤维化药物等。

占永立 教授：

       占教授指出两位主题讲者使其对SSc有了更全面、更深入的认识。他强调从肾内科角度看，临床上SSc肾损伤主要表现为急进性肾炎和急性肾损伤或急性肾衰，容易发生溶血性尿毒综合征、血小板减少，病理上容易出现血栓性微血管病、血管内皮细胞肿胀等。SSc慢性肾损害的血管改变主要是弓状动脉和小叶间动脉的病理改变。SSc肾损害与恶性高血压肾损害特别相似，均可出现急进性进展HUS和慢性缓慢进展的类型，这有助于理解SSc肾损害特点。依据SSc临床诊断1个充分2个排除的标准，结合SSc标志性抗体Scl-70抗体、ACA抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体，这些都有助于SSc的诊断与鉴别诊断。从中医角度看，SSc属于血闭范畴，所以要注重活血化瘀，主要是温阳活血化瘀，因为其与阳虚所致血瘀密切相关，此类缺血性肾病导致的肾损害，都需温阳活血化瘀。如果出现肾损伤，可增加利湿降浊药物，如黄芪桂枝五物汤，加上桃红四物汤；慢性肾损害时可适量加用少量大黄或酒大黄等，既可实现活血化瘀，又可起到通补降毒的作用。

王彩丽 教授：

       王教授指出肾内科SSc并不常见，本次论坛两位风湿科教授全面系统的讲解让其对SSc有了全面、深刻的认识。在临床实践中，就诊的患者中有单纯局限型硬皮病患者，也有合并狼疮或肌炎的重叠综合征患者，但发生SSc-SRC的患者少见。随后，王教授提出相关临床医生比较困惑的问题，王教授指出血管炎重叠SSc之前没有关注到，是个很值得思考、重视的问题，血管炎和SSc同时存在，如何甄别和SSc相关；另外她对ACEI类药物的选择、利妥昔单抗的应用等问题也表示出浓厚的兴趣。

胡桂才 教授：

       胡教授强调通过此次论坛，对SSc及SSc-SRC有了更深刻的认识，同时对SSc的治疗进展也有了一定的了解。随后，胡教授提出了关于吗替麦考酚酯药物在SSc的使用量问题，及环磷酰胺的剂量累积等值得探讨的问题。

高燕 教授：

       高教授表示在接到本期题目后，即在本院病案室进行了SSc患者的检索，目前该院肾内科和风湿科分开已有十三四年，故肾内科近年来很少见到此类患者。通过检索发现自2019年至2023年6月，有SSc诊断的患者有200多例，其中以SSc为主要诊断的患者有100多例，除重复住院患者外，共有73例。专家所讲与检索结果相互验证，这些患者多是以雷诺现象发病住院，有80%合并肾间质病变，PHA占13.7%（10/73），合并尘肺1例，肺栓塞1例，消化系统受累占12.3%，肝硬化占4%（3/73），其中心律失常有7例，主要为房早、室早和房颤。还有合并周围神经病变、合并血管炎的。可见重视脏器早期表现是非常重要的。其中累及肾脏的有8例（主要有轻微损害），出现不同程度肾衰的5例，SRC患者仅有1例。随后高教授讲述了1例SSc病例的诊疗过程，并针对该患者提出多个值得思考的问题。

【专家线上圆桌探讨】

Q1：SSc合并其他风湿疾病的现状是怎样的？

A1：赵征教授：SSc重叠其他疾病相对来说是比较多见的，临床上最常见的是SSc合并肌炎，患者会出现PM/Scl抗体阳性；还有部分患者会出现SSc合并系统性红斑狼疮、SSc合并类风湿、SSc合并PBC、SSc合并ANCA相关性血管炎等。虽然SSc合并ANCA相对少见，但临床亦可见到。除合并肌炎外，其他重叠情况大部分是先诊断出重叠的结缔组织病，之后才诊断出SSc，因为SSc虽然有些特异性抗体，但临床目前多数医院可查的仅有Scl-70，其特异性较高，但敏感性较低，而其他特异性抗体多数需要外送检测。当ANA阳性时，临床多数医生会考虑为其他弥漫性结缔组织病，最常见的是SLE，直到患者出现皮肤厚硬而不能用SLE解释时或者出现间质性肺病表现，此时才会考虑是否是SSc。此外，雷诺现象并非仅是SSc的特异性症状。SSc在临床上并不少见，之所以被列为罕见病，还是因为SSc在临床诊断是比较困难的。SSc-SRC具有突出的快速进展性的特点，短期即进展到终末期肾病，这与其他结缔组织病所致肾损害还是不同的。

A1：薛愉教授：SSc可以分成四大类，第一大类局限皮肤型又叫肢端型，受累范围比较窄，以抗着丝点抗体为代表；第二大类弥漫性皮肤型，皮肤受累较广，以Scl-70为代表；第三类无皮肤硬化型，没有皮肤表现以内脏硬化为主，该类型很特殊，类似于无肌炎型皮肌炎；第四类是重叠综合征。重叠综合征包含两个概念，一个概念是指风湿病的经典重叠综合征，即两种风湿病都能正确诊断，另一个概念是指检测发现PM/Scl抗体阳性、Ku抗体或Ro抗体阳性等，但尚不足以将其诊断为某一种疾病，若发现其容易与肌炎相重叠，从肌炎的角度可称为重叠性肌炎，若患者以皮肤硬化为首发表现又出现肌炎，同时具有相关抗体阳性，可以称之为重叠性硬化症，这是一种混合型风湿病。第四类重叠综合征的治疗反应较前三类单纯SSc要好，国外队列研究发现，此类患者对激素、免疫抑制剂更为敏感，预后也更好，这与其是抗体介导的机制有一定的相关性。

Q2：SSc稳定期如何治疗？

A2：薛愉教授：针对SSc后期，主要是针对硬皮病的抗纤维化治疗，目前也仅针对肺的纤维化有相应适应症，全身纤维化并没有证据支持。薛教授中心较多使用的是利妥昔单抗（RTX），RTX针对B细胞清除对患者远期是有益的，2021年在日本获批相应适应症。针对SSc-SRC后期的患者，除继续使用AECI外，薛教授中心还会增加内皮素受体拮抗剂，有时候会合并使用CCB类药物进行扩血管抑制内皮活化，但具体疗效尚缺乏相关的临床研究。

Q3：SSc合并血管炎的治疗和鉴别诊断是怎样的？

A3：薛愉教授：这个问题主要还是依靠肾脏病理。SSc出现血管炎的机制目前尚不清楚，但临床实践中，确实发现两种疾病同时存在的患者。临床症状发生机制可以参考炎症成分，因为血管炎的炎症反应比较厉害，同时伴有高血沉、高CRP，但SSc活动的时候，血沉和CRP水平相对升高不那么明显；此外在器官受累方面，可以从影像学、器官功能损害情况来辨别。如果是肾脏受累，可选择最靠谱的肾穿刺。血管炎更常见肺部受累，肺部会有血管炎的病变产生，而SSc主要以非特异性间质肺炎为主，是以弥漫性纤维化为进展，影像学、病理学可辅助鉴别。皮肤血管炎还可以通过皮疹进行鉴别。治疗上血管炎还是需要使用激素治疗，根据情况可选择激素冲击治疗等。

A3：谢院生教授：系统性硬化症和血管炎有时合并存在，它可能是伴随关系，也可能是因果关系，具体还需要结合临床和病理综合考虑。比如两种疾病都有相关抗体，抗体滴度高低与疾病严重程度有一定相关性，相关性抗体高滴度可能提示以该病为主；从肾脏病理角度来看，虽然两者均有血管的病变，但系统性硬化症主要是血管壁的增厚、管腔变窄，而血管炎的病变更多的是炎症细胞的浸润、血管壁炎症的改变。如果血管炎改变严重，治疗更侧重于用糖皮质激素和单克隆抗体控制炎症；如果是血管壁增厚，尤其是纤维样增生，可能以系统性硬化症的血管改变为主，用激素要慎重。临床治疗要抓住主要矛盾。

Q4：关于SSc选用AECI的问题？

A4：谢院生教授：卡托普利属于第一代ACEI，发挥作用较快，半衰期较短，加量减量方便，建议首选，若没有该药，可选用雷米普利和其他普利类药物，尽快控制住血压，建议在72小时之内将血压控制到理想水平。因为硬皮病肾危象血管内皮水肿期极短，如未及时控制，会很快进入细胞和纤维增生的慢性化阶段，很难再逆转和恢复。把高血压和高肾素控制下来是硬道理，具体药物的选择并不是最主要的。

Q5：SSc应用吗替麦考酚酯（骁悉）减量的问题？

A5：赵征教授：SSc治疗的研究中，吗替麦考酚酯规定的剂量就是＜3 g/d，但是临床实践中，中国人常规给予的剂量大概是1.5 g/d，研究未涉及安慰剂对照研究，仅是对患者治疗前和治疗后进行对比，发现患者用力肺活量没有明显下降，并且有一定的改善，所以认为该药物是有效的。吗替麦考酚酯在风湿病领域应用非常多，通常会足量应用6个月左右，后面会维持量使用。对于SSc患者，常规使用亦如此，因为前6个月将病情控制稳定，后面再进展的可能性亦会明显降低。环磷酰胺的使用与吗替麦考酚酯相同，根据病人的情况，当存在预后不良的因素或者皮肤快速进展的时候，此RTX会是首选，后面再使用吗替麦考酚酯或环磷酰胺来序贯维持稳定治疗，可能会更合理。

Q6：SSc不同器官的受累会采用什么不同的治疗手段？

A6：赵征教授：SSc受累的器官，第一个是皮肤，但大部分药物对皮肤受累的治疗效果不好；第二个就是肺，临床主要关注肺部受累，因为这个将会影响到患者预后。环磷酰胺对于有肺部进展的起效很快，所以对于SSc有进展性肺间质病变的患者，可以给予环磷酰胺或者RTX或者IL-6抑制剂雅美罗。如果是一个缓慢进展、纤维化期的患者，此时改善肺功能的可能性不大，只要不进展，即可认为已经是一个改善，此时可选择抗纤维化药物。SSc累及其他重要脏器的情况目前还没有统一治疗推荐。

A6：刘燕鹰教授：刘教授对赵征教授的观点表示认可。她指出吗替麦考酚酯的初始剂量，有时候会用到2 g/d，主要还是参考SLE甚至狼疮肾炎的初始剂量。在使用的时候，还需要充分评估患者感染的风险。SSc患者本身合并肺间质纤维化，感染的风险会明显增加，需要根据患者的一般情况进行调整，大多数初始剂量在1.5~2 g/d之间。SSc的皮肤病变，尚无有效方法，可以应用青霉胺或一些小剂量的激素，单纯的皮肤病变，还可以使用甲氨蝶呤类的药物，合并肺间质病变时候，需要尽量回避甲氨蝶呤。消化道受累治疗比较棘手，较多患者会出现食管硬化，可以加入激素和环磷酰胺进行治疗，但仍有一部分患者疗效不佳。

Q7：关于SSc应用环磷酰胺的累积剂量问题？

A7：赵征教授：既往对风湿病环磷酰胺的累积剂量确实有要求，常规认为是12 g左右，但现在普遍已经放宽该剂量，甚至认为用到25 g都是可以接受的。因此，环磷酰胺目前没有一个明确的累积剂量。正常的使用方式通常都很难达到过25 g的累积剂量。无论在SSc还是其他SLE或者血管炎的使用上，对它的累积剂量已经不是特别强调的了。此外，多个指南指出可以使用其他药物替代环磷酰胺，比如使用吗替麦考酚酯或者是RTX。因此，环磷酰胺的累积剂量已经不再是主要的观察指标。

Q8：肾活检的时机该如何选择？

A8：谢院生教授：肾活检的时机问题，要结合患者当时的病症情况。第一，若患者当时血压很高，有硬皮病肾危象的表现，特别是有肾乳头水肿、心衰、或是急性肾衰竭、恶性高血压的时候，治疗是第一位的。此时将血压控制好，有些早期病变是可逆的，不能一味地为了诊断做肾活检，而错过了最佳的治疗时机。第二，在血压很高的时候进行肾活检的风险亦很大，包括肾脏出血风险和其他风险。所以，在诊断和治疗有矛盾的时候，治疗要摆在首位，但是对于慢性病变诊断不清或是治疗效果不佳的时候，如果有肾脏损害或怀疑系统性硬化症肾损害时，建议肾活检。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结，谢教授指出：

       第一，系统性硬化症在临床上并不少见，包括系统性硬化症肾损害也不罕见，主要是对系统性硬化症及其肾损害认识不足。

       第二，认真地体格检查，临床和病理相结合，可以减少误诊和漏诊。谢教授结合深圳市中医院1例系统性硬化症和硬皮病肾危象病例的确诊过程做了相应解读。该患者是在肾病科、风湿科和病理科联合会诊下诊断的，主要依据患者具有双下肢比较明显的硬皮病表现，双上肢和颜面皮肤色素脱失和沉着交替出现，高血压、快速进展性肾衰竭和轻度蛋白尿、视乳头水肿和视力障碍、肺动脉高压、贫血伴血中可见红细胞碎片、血小板减少、肾活检发现一处典型的动脉洋葱皮样改变和肾小球缺血样改变。

       第三，重视疾病的诊断线索，注重疑似患者的排查。当见到患者有雷诺现象、手指肿胀，特别是ANA抗体阳性，临床医生要考虑该患者是否是系统性硬化症，如果同时存在指甲襞微循环异常或是发现患者有缺血性血管病变，如手指变白、手指皮肤增厚、特别是指尖溃疡或是色素改变等，更应该高度怀疑系统性硬化症。再追加相关自身抗体的检测，主要包括三种标志性抗体：Scl-70抗体、ACA抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性，这将更加提示是系统性硬化症。抗体阳性有助于本病的诊断，但抗体阴性不能排除本病。

       第四，系统性硬化症是全身性疾病，不单是皮肤病变，还可能累及肺、心脏、肾等。肺部受累主要是间质性肺炎和肺间质纤维化以及肺动脉高压；心脏受累主要是心肌的纤维化和心肌炎；肾脏受累主要是肾内动脉病变和肾脏缺血性改变，如果出现典型的血栓性微血管病样改变，多表现为急性肾损伤。硬皮病肾危象的典型改变是肾内动脉闭塞和管壁洋葱皮样改变以及快速进展性肾衰竭。由于系统性硬化症具有多系统改变特质，临床诊治时要注意和风湿免疫科等相关学科专家联合会诊，以期早日明确诊断。

       第五，系统性硬化症治疗方面：对于高血压或肾衰的病人，如果血肌酐＞265 μmol/L时，通常不敢使用ACEI，但是恶性高血压患者，特别是硬皮病肾危象伴有内皮细胞肿胀、管腔狭窄的患者，其使用AECI的效果非常好，因为此时多有肾素高分泌的情况。对于系统性硬化症血压高的患者可以从小剂量使用卡托普利等ACEI并同时观察患者血压、血钾及血肌酐的变化，若指标好转，可以加大剂量继续使用。慢性肾衰竭合并高血压使用AECI要慎重，以防高血钾。

       第六，注意事项：系统性硬化症和硬皮病肾危象治疗过程中，慎用三类药物，第一类，凡是能够引起血管收缩、能引起血栓形成的药物都需慎重，包括钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素、他克莫司等；第二类，利尿药，利尿药会引起血液浓缩，会加重病情；第三类，糖皮质激素，系统性硬化症及其血管病变的本质是炎症和纤维性，如果在炎症早期，激素治疗应该是有效的；如果到了纤维化阶段，激素要慎重使用。总之治疗的过程中，要始终把病人的生命放在第一位。由于系统性硬化症所致的器官损害，如硬皮病肾危象预后不好，要注意与患者进行充分地病情沟通。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。