2023年2月10日，由一味书院主办的《风湿月月坛（第7期）——皮肤相关自身免疫性疾病》于线上成功举行。本次论坛由浙江大学医学院附属第一医院林进教授担任大会主席，浙江中医药大学附属杭州市第三医院沈宏教授、安徽医科大学第一附属医院徐胜前教授作为讲课嘉宾，上海交通大学医学院附属瑞金医院曹华教授、浙江大学医学院附属第二医院高嵩教授、上海交通大学附属同仁医院刘彧教授、南京医科大学附属南京医院沈敏宁教授作为本次大会的讨论嘉宾。

林进教授致辞

       林进教授首先表示非常高兴与各位同道、各位专家线上相见，参与到一味书院举办的第七期风湿月月坛中，非常荣幸能够以线上的形式与大家相聚，一同畅谈皮肤相关自身免疫性疾病的临床意义及探索。近年来，我们对自身免疫病性疾病的关注程度不断提高，诊疗技术日新月异，皮肤相关自身免疫病性疾病取得研究成果比较显著；但部分诊断和治疗方案具有个体化差异，随着对疾病发病机制的深入研究，还需要进一步实现精准诊断与治疗。

沈宏教授发表演讲

讲题：自身免疫性大疱性皮肤病血清学检测及临床应用

       沈教授对自身免疫性大疱性皮肤病（AIBD）的定义、分类、血清学检测及诊治的典型病例进行了分享。AIBD是一组器官特异性自身免疫性疾病，主要损害的靶器官是表皮及表皮基底膜带。表皮之间的连接结构称为桥粒，而表皮和真皮之间的连接结构称为半桥粒。桥粒结构主要靶抗原有Dsg1、 Dsg3。半桥粒结构主要靶抗原有BP 180、BP 230、肌内膜等。而桥粒结构引起表皮内水疱，半桥粒结构引起表皮下水疱，所以AIBD分为表皮内AIBD和表皮下AIBD。

       表皮内AIBD的特点是累及皮肤和黏膜，水疱软且易破、易糜烂，尼氏征阳性，主要常见的有寻常型天疱疮（PV）和落叶型天疱疮（PF）。PV最常见（占70%），较严重，部分患者可危及生命。临床表现及分型有3类：主要为皮肤损害类型，无黏膜损害（部分患者后期出现黏膜损害），Dsg 1 阳性；口腔损害，然后出现皮损（轻微较局限或没有损害），Dsg 3 阳性；广泛的皮损和黏膜损害，病情较重，预后较差，Dsg 1和3 阳性。PV诊断标准有3点：1. 临床表现：① 皮肤出现松弛性水疱和大疱，易破溃；② 水疱和大疱破溃后形成顽固性糜烂；③ 黏膜出现水疱或糜烂；④ 尼氏征阳性。2. 组织病理：表皮或上皮细胞间棘层松解，形成水疱和大疱。3. 免疫诊断指标：① 皮损区域或皮损周围正常皮肤DIF示IgG和/或补体沉积于表皮（或上皮）细胞间；② IIF检测到血清中出现抗表皮细胞间抗体；③ ELISA检测到血清中出现抗Dsg1和Dsg3抗体。抗Dsg抗体水平还可以用于疾病的监测，需要结合PDAI评分和临床皮疹特征一起综合评估病情严重程度和病情活动度。抗Dsg1抗体水平上升，提示皮损复发可能性较大；而抗Dsg3持续高水平，并不预示黏膜损害复发。监测建议是在开始前治疗，每月检测，病情稳定后每 3~6个月检测；病情稳定达1年以上，且糖皮质激素维持在泼尼松10 mg/d以下，可适当延长检测时间；病情复发当红斑水疱起来的时候要立刻检测。

       PF的皮损面积比较大，但无黏膜损害，有的呈红皮病样改变，其中常见的一个亚型是红斑型天疱疮（PE）。PE比较局限，常发生在脂溢性部位或曝光部位。对于PE患者往往会进行DIF和ANA抗体检测，有一些病人可能会同时产生系统性红斑狼疮。

       表皮下AIBD最常见的是大疱性类天疱疮（BP）。BP在老年中常伴有神经系统病变，如脑梗死、脑出血或者帕金森等疾病。BP的诊断标准也基于临床、病理、DIF基底膜带IgG和/或C3线状沉积、ELISA检测BP180和/或BP230 IgG抗体水平升高。治疗期间可以监测BP180，停药前必须检测DIF或抗BP180抗体，阳性则提示疾病复发风险较大。

徐胜前教授发表演讲

讲题：皮肌炎的特异性皮损及研究进展

       徐教授先简单介绍了皮肌炎（DM）的相关概念，皮肌炎是一种有特征性皮肤改变的特发性炎性肌病，以对称性四肢近端肌肉无力为特征性表现，通常伴有典型的皮肤损害，临床异质性明显，部分患者常伴发肿瘤，可分为幼年型和成人型。DM发病原因是在遗传背景因素及环境因素诱发下引起的炎症级联反应，其发病机制涉及多种炎症细胞，如成熟的树突状细胞、B细胞、CD4+T细胞等。其特征性病理改变为束周肌萎缩，也有明显的血管炎症表现。徐教授接着详细介绍了DM的临床表现，重点介绍了DM相关皮损表现。对称性四肢近端肌无力是DM患者非常重要的骨骼肌的临床表现，约50%的患者可同时伴有肌痛及肌压痛，这里需要关注一下临床表现不是太典型肌肉表现的患者，避免漏诊。DM皮肤受累典型的皮疹包括眶周皮疹、Gottron征、甲周病变、皮肤异色症、Holster征、曝光部位红斑等；非特异性皮损包括粘膜、溃疡性损害、技工手、水疱和大疱、反向Gottron征等。DM皮肤和骨骼肌外受累可表现为间质性肺疾病（ILD)、食管吞咽困难、累及心肌等，约1/3的皮肌炎患者伴发恶性肿瘤。对皮肌炎患者需要主动筛查是否有ILD的可能。DM诊断要素主要依据临床表现、自身免疫证据（肌肉病理+血清自身抗体）及肌肉受累证据进行诊断。自身抗体检测在DM诊断中占据重要地位，其特异性抗体包括抗Mi-2抗体、抗MDA5抗体、抗SAE抗体、抗TIF1-γ抗体、抗NXP2抗体等。

       而后徐教授详细介绍了各抗体的特点。抗Mi-2抗体在PM/DM患者阳性率约4%-20%，对激素治疗效果良好，无明显肺部受累症状，往往提示预后良好。抗MDA5抗体是DM的特异性抗体，在DM患者中的阳性率为20%-50%，主要存在于亚洲人群中，容易出现快速进展的ILD，检测MDA5抗体可判断DM是否合并ILD，动态观察该抗体变化有助于评价DM与ILD的预后。抗MDA5阳性，提示预后差。抗SAE抗体在临床上主要伴有严重的皮肤疾病，吞咽困难往往加重，肿瘤的发生率不高。抗TIF1-γ抗体在DM患者中的检出率是20%-30%，此抗体与肿瘤相关性高。抗NXP2抗体阳性的患者更容易出出现皮下钙素沉着、肌肉挛缩以及其他并发症，有发展为肿瘤的可能性。DM不同特异性抗体具有不同临床表现，临床上常以抗体进行疾病的命名。在2017肌炎EULAR/ACR分类标准中，把典型的皮疹、肌肉的临床表现、自身抗体的检测在整个皮肌炎的临床分类中作为一个非常重要的部分进行看待。

       徐教授最后从与过敏相关、与皮肤屏障受损相关、与免疫机制相关、与皮肌炎合并系统受累这几个方面讲解了皮肌炎治疗研究进展，强调皮肌炎皮损需要与其他结缔组织病的皮损害相鉴别，也需要考虑到重叠综合征，皮肌炎的临床表现呈高度异质性，诊断及鉴别诊断应遵循个体化原则，综合血清抗体的实验室检测结果综合考量，必要时需结合皮肤肌肉活检检测结果明确诊断。

【专家观点荟萃】

Q1：多种自身免疫性疾病均有皮肤受累的情况，肌炎和大疱发病初期均有皮疹、疼痛、瘙痒等临床表现？仅从皮肤表现上如何对二者进行鉴别诊断，如何与普通皮肤性疾病进行鉴别？

A1：上海交通大学医院附属瑞金医院曹华教授

       在皮肤科比较危重的两类疾病中，一是大疱性皮肤病和皮肌炎。皮肌炎在皮肤科跟天疱疮一样，它的CMI指数很高，所以我们科室还是比较愿意收CMI指数高才能够体现疾病的危重程度和诊疗难点和重点的疾病。但事实上很多的自身免疫性疾病或者结缔组织病其实都有皮肤表现，包括狼疮、皮肌炎、硬皮病甚至干燥综合症。因为皮肤是人体最大的器官也是最大的免疫器官，很多内脏疾病特别是一些风湿性疾病都会在皮肤上有所体现，所以强调在皮疹中找一些诊断的线索。天疱疮和类天疱疮的鉴别可以从皮损的特征、水疱的类型、病理的特点以及免疫荧光的模式等等都可以判断。皮肌炎分为特征性和非特征性，而对于皮肤科医生来说早期判断皮肌炎的皮疹是有难度的，因为皮肌炎异质性很大，如果看到一个非常典型的双侧眶周紫红色水肿性红斑或Gottron症/疹伴有肌肉损害，很容易判断为皮肌炎。往往我们皮肤科看到的一些疾病患者是以临床无肌病性皮肌炎为主，无肌肉病变，肌酶正常，甚至肌肉磁共振也没有影像学改变，那这部分患者早期有些皮疹类似急性皮炎、过敏性皮炎，甚至有人诊断为狼疮。欧蒙的肌炎抗体试剂盒在我们诊断过程中是非常重要的工具。肌炎抗体我们经常用到，在医保范围中的肌炎抗体不包括MDA5抗体和TIF1γ抗体，但MDA5抗体与间质性肺病，TIF1γ与肿瘤相关性大，这两类患者肌炎抗体的检测是非常重要的。在患者的支持和理解下，这两个肌炎抗体对我们临床诊断是非常重要的，不仅有助于判断临床表现而且能够判断预后，所以我觉得在临床工作当中如果有怀疑皮肌炎或者有肌酶异常的，不管有没有肌肉磁共振影像学的改变，都要做肌炎抗体检查。最后，通过一个病例解答如果是皮肌炎合并大疱或者红斑狼疮合并大疱，对于这样的患者怎么诊断鉴别？该病例一开始是大疱性皮肌炎，经治疗后皮肌炎稳定，且无肿瘤的发生，但在后续治疗过程当中出现了红斑（主要是一些糜烂为主的红斑），没有真正意义上非常明显的类似于天疱疮尼氏征阳性的大疱和水疱，后来我们通过抗体的检测发现这个病人是DSG1、DSG3抗体阳性，所以诊断为红斑型的天疱疮。

Q2：大疱病临床上常检测的靶抗原是 BP180/230、Dsg1/3，这几个靶抗原的特异性和灵敏性有多少？除此之外，另外还有哪些可以应用于临床检测的靶抗原？

A2：浙江大学医学院附属第二医院高嵩教授

       诊断自身性免疫性大疱性皮肤病的实验室检测方法有直接免疫荧光法、间接免荧光法和酶联免疫吸附法等，这几种方法学都有不同的优缺点。直接免疫荧光法是诊断大疱性皮肤病的金标准，在镜下几乎所有的阳性标本都能够看到表皮基底膜带的补体C3或者是IgG的沉积，但它是一种有创的检测方法，所以临床开展受限，一些患者也不能够接受，而且结果受取材部位、取材方式、制片等因素的影响容易出现假阴性。当部分结缔组织病发生的时候也有表皮下的IgG和补体C3沉积的现象，容易造成假阳性的结果。间接免荧光法常以喉食管上皮或者是喉舌和盐裂皮肤为底物来检测自身免疫性大疱病抗体，在天疱疮和类天疱疮镜下荧光模式是不同的，能够区分表皮内或表皮下的疱病，抗体的滴度和疾病的活动性是呈正相关的。但是这种方法学不能确认具体治病的靶抗原，用盐裂皮肤作为底物检测基底膜抗体的敏感性相对高一些，能够为临床不典型的类天疱疮、获得性大疱性表皮性松解症的诊断提供依据，但是耗时间较长，对操作者技术有一定的要求。间接免荧光法的缺点是标记荧光比较容易衰减、人员的经验对抗体效价的确定有非常强烈的主观影响，某些抗细胞表面蛋白存在非特异性抗体可以引起假阳性结果难以细致区分疾病的亚型。酶联免疫吸附法是一种比较快速便捷重复性好且能定量的反应抗体水平的血清血检测方法。利用天疱疮和类天疱疮自身抗体谱不一样的特点，能够区分疾病的亚型，例如在检测抗Dsg1和3抗体能将寻常型和落叶型天疱疮区分开，获得性大疱性表皮松解症的特异性抗体为Ⅶ型胶原蛋白。BP 180 和230能够区分类天疱疮和获得性大疱性表皮松解症，弥补了间接免疫法的不足；抗体的水平和疾病的活动度呈相关性，可以作为疗效的观察指标，更能够作为治疗前后的评估。但是酶联免疫吸附法也存在假阴性的结果，例如包被的抗原位点不能够覆盖，治病期抗体亚型的变化，所以需要结合临床表现和组织病理结果来诊断。在天疱疮中抗Dsg1抗体的灵敏度和特异性分别为100%和94.7%，抗Dsg3抗体的灵敏度和特异性分别为85%和99.1%，抗BP180为97.9%和100%，抗BP230抗体的灵敏度和特异度分别为 90.3%和72.3%，两者联合诊断特异度为90.3%，具有比较高的灵敏性和特异性。当临床表现比较可疑的时候推荐联合使用多种检测手段进行特异性诊断和鉴别诊断，需要临床医生综合考虑，更好的进行临床治疗，并且进行疾病的预后评估。

Q3：部分皮肌炎患者可能会伴发间质性肺病，如果此时叠加感染可能会导致病情加重，那么临床上如何平衡抗感染和免疫抑制剂治疗？

A3：上海交通大学医学院附属同仁医院刘彧教授

       皮肌炎合并肿瘤和间质肺的概率大，MDA5尤甚，关于感染，首先是要确认一下是合并感染还是处于疾病活动期，可通过检查患者的全身状况、有无呼吸道感染的表现如咳嗽咳痰、做痰培养、病原体的检查，以及一些新的感染指标如PCT、淀粉样蛋白A、肝素结合蛋白等明确是否存在感染，另外，也可以通过影像学检查区别是间质性肺病和还是感染。诊断感染的关键是找到病原体，是细菌、病毒还是真菌、支原体、衣原体等可以通过血培养、痰培养甚至NGS明确，明确感染后关于抗生素的使用建议避免使用广谱抗生素，要做精准的抗感染治疗。感染可能会加重原发病的活动，因此在原发病的治疗上也需要进行药物调整。这种情况下，每个患者的个体特异性对医生来说是个考验。总体原则就是患者是不是合并感染以及患者疾病活动度的观察，如果感染重，疾病也活动，双方可能都要加强治疗，此时药物的毒副作用相对也比较大，在这种情况下可以加强支持治疗，包括丙球的使用，中医的调理等。

Q4：皮肌炎的诊断标准包括：典型皮损、对称性肌无力、血清肌酶升高、肌电图提示肌源性损害和肌肉的活组织检查，但是目前临床上也会碰到不典型的皮肌炎，对于不典型的皮肌炎患者如何应对？

A4：南京市第一医院沈敏宁教授

       皮肤表现是自身免疫性疾病最常见的一种临床表现，皮肌炎也是风湿科主诊的一个疾病，对于典型的皮肌炎，典型的皮疹、肌无力、肌酶高、结合肌电图、肌肉活检相对来说比较容易，但在临床上确实会碰到一些非特异性的皮肤改变，伴有发热、无力、肺间质改变，狼疮抗体检测是阴性，那么临床就会高度怀疑皮肌炎的患者，这时我们会做肌炎15项检测，这项检测对于不典型皮肌炎诊断有很大的帮助。比如一旦出现MDA5阳性及Ro-52阳性，风湿科大夫就能比较容易判断出病情的进展，会对此类患者进行严密的监测评估，预防呼吸衰竭的发生。

       沈教授在回答问题后提出了一个新的问题：在风湿病领域中，皮肌炎、狼疮会和天疱疮合并存在的，对于这样的患者如果想诊断清楚，如果抗体ELISA检测阳性，是否可以下结论还是需要做皮肤活检？

A4：上海交通大学医院附属瑞金医院曹华教授

       有基础性疾病皮肌炎或红斑狼疮的患者出现水疱或大疱我们怎么去鉴别？到底是疾病本身引起还是合并以水疱为表现的皮肤病？第一需要判断水疱的性质。在皮肤科，大疱性疾病不仅仅是自身免疫性疱病，其他感染性疾病如带状疱疹、单纯疱疹也是以水疱表现为主的，带状疱疹是单侧分布、红斑水疱伴有疼痛，特别是神经痛。单纯疱疹发生在皮肤粘膜交界部位，口唇、外阴生殖器存在簇集性水疱，一般都有自愈倾向，但会反复发作。如果是自身免疫病引起的如大疱性皮肌炎、大疱性红斑狼疮，对于这样的患者，肯定要做皮肤的活检判断水疱的位置，是表皮内还是表皮下，是非常有意义的。我们需要看水疱的疱壁是厚是薄，有无尼氏征。如果尼氏征阳性，有可能是大疱性红斑狼疮。如果是红斑狼疮合并药疹，一定要做皮肤的活检，特别是免疫荧光来判断免疫荧光沉积的部位，大疱性红斑狼疮水疱往往是表皮下的而不是表皮内的，大疱性皮肌炎或大疱性红斑狼疮病水疱的发展和疾病的活动性是呈正相关的，如果是红斑狼疮合并大疱性自身免疫性疱病，往往原发病红斑狼疮或皮肌炎是相对比较稳定的，更侧重于大疱性皮肤病是处于疾病的活动期，这个时候不仅仅通过免疫荧光、皮肤病理来鉴别位置和免疫荧光沉积的部位，还要通过结合自身的抗体如BP180、BP230、Dsg1、Dsg3鉴别是原发病还是在原发病的基础上比较稳定的继发的或者合并的自身免疫性疱病。除了感染性的、自身免疫性的、合并的自身免疫病疱病还需要注意药疹，目前药疹在皮肌炎和狼疮出现概率不是很低。另外还要关注一些疫苗、靶向药物使用过程中也会出现以水疱为主的特殊类型的药疹。在未来对于药疹的疾病谱也会发生改变，药疹有的潜伏期很长，需要注意。

A4：杭州第三人民医院沈宏教授

       临床上会碰到结缔组织病特别是皮肌炎红斑狼疮继发大疱性疾病，对于大疱性皮肌炎来说，临床上一定要当心，如果患者红斑非常明显，而且有大疱的皮疹，很可能有恶性肿瘤的产生。我们对于大疱性皮肌炎或者恶性红斑或红斑非常明显者，一定要行肿瘤筛查，短期内没发现需要3个月到半年再复查，特别是鼻咽癌的筛查。一些是大疱性LE从病理上来说与一般的寻常型天疱疮、类天疱疮细胞的浸润完全不一样，它是以中性粒细胞为主，而且在真皮乳头上面也有基底膜带的沉积，但除了基底膜带的沉积外，血管周围也有沉积，此类患者还要回归临床，一般都是活动性的SLE。当然，在临床中也有两者兼有的，像红斑性天疱疮，大概20%左右的患者是可以兼有基底膜带IgG的沉积，这种患者临床需要随访，有的ANA、dsDNA检测也可能阳性。我们发现获得性大疱性表皮松解症患者越来越多，其靶抗原可能与皮肌炎是相同的，皮肌炎紫外线照射以后有些患者可能有类天疱疮的发生，可能是抗原释放以后有一些共同的致病基因。无论是皮肌炎还是类天疱疮，最后的致病基因可能都是补体的激活引起的。

       最后林进主任对本期风湿月月坛进行了总结，同时非常感谢欧蒙公司为我们提供这个学术交流平台，让大家对皮肤相关自身免疫性疾病有了进一步的了解和收获。