2024年12月17日，由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛（第32期）——肾脏淀粉样变的精准诊疗》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、北京大学航天中心医院肾内科主任医师特聘教授、解放军总医院及南开大学医学院博士生导师谢院生教授担任大会主席，山西医科大学第二医院王晨教授、天津医科大学总医院贾俊亚教授作为讲课嘉宾，北京大学人民医院路瑾教授、河北医科大学第三医院李英教授、首都医科大学附属北京安贞医院程虹教授、首都医科大学附属北京朝阳医院刘爱军教授、昆明医科大学第一附属医院周竹教授以及复旦大学附属中山医院青浦分院白寿军教授作为本次大会的讨论嘉宾。

致辞嘉宾谢院生教授

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心以及一味书院对各位专家、各位同仁及各位朋友参加第32期“肾病月月坛”的学术交流活动表示热烈的欢迎和衷心的感谢。

       谢教授简单介绍了“肾病月月坛”的历史，“肾病月月坛”是在2022年5月疫情防控期间开始的线上学术交流活动，每个月第3周的周二晚上19:30-21:30开展，其形式是讲座与讨论相结合；每期一个主题，已完成的主题包含膜性肾病及其并发症、风湿性疾病肾损害、遗传性肾病的中西医结合诊治、血液病和肿瘤相关肾损害等。

       今天的主题是肾脏淀粉样变的精准诊疗，肾脏淀粉样变在肾科很常见，但在治疗时经常请血液科专家会诊，今天很荣幸既邀请到了肾脏病专家和血液病专家，还有临床专家和病理专家，都是临床一线非常有经验和心得的专家，大家一起进行学术交流与讨论。

演讲嘉宾王晨教授

讲题：肾脏淀粉样变的分子分型与精准诊断

肾脏是淀粉样变最常累及且严重的器官，正确分型与精准诊断是关键

       王晨教授为论坛带来了精彩的“肾淀粉样变的分子分型与精准诊断”的报告。王教授从淀粉样变性概述、肾淀粉样变性的分型及病理特点和鉴定淀粉样变性技术方法三方面进行了讲述。淀粉样变是一种代谢异常疾病，其特征是由可溶性前体蛋白经异常折叠后形成β-片层构型的不溶性淀粉样物，在器官和组织外基质中沉积，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾病。该病起病较隐匿、表现复杂多样、无特异性，容易误诊、漏诊，预后极差。根据病变累及范围，该病分为系统性和局限性淀粉样变性病；根据病因不同，分为原发性、继发性和遗传性淀粉样变性病；根据前体蛋白不同，目前已发现42种分型，较常见的为AL型和AA型。细针穿刺获取腹壁下脂肪组织活检（FAB）是诊断系统性淀粉样变性的常见方法；FAB中淀粉样蛋白的发生率在6%~11%，但对系统性淀粉样变性的预测价值高达100%；FAB敏感性低于肾脏和直肠活检。随后，王教授讲述了累及心脏、胃肠道和口腔、肺等不同器官系统的淀粉样变的疾病特点。淀粉样变性肾病最常表现为蛋白尿或肾病综合征，淀粉样物可沉积于肾小球系膜区、基底膜、肾间质、肾血管管壁及肾髓质，诊断需结合光镜、免疫荧光和刚果红染色。AL的存在并不排除肾脏中的其他单克隆丙种球蛋白病变或淀粉样蛋白类型，淀粉样蛋白在近端和/或远端肾小管细胞内存在的情况非常罕见，最常见的是LCCN相关。肾淀粉样变性病的肾小球病变模式分为六种模式。正确分型是制定合理治疗方案的关键，王教授对常用的PAS染色、PASM染色、Masson染色及刚果红染色、偏振光显色等进行详细讲解。最后，王教授对诊断与分型流程、免疫组化/免疫荧光/质谱检测和基因测序的优劣势进行了详细总结。

演讲嘉宾贾俊亚教授

讲题：肾脏淀粉样变的药物治疗及注意事项

有效地初始评估和疗效评估是选择治疗方案和治疗达标的保障

       贾俊亚教授细致生动地分享了“轻链型肾淀粉样变性药物治疗”的报告。系统性轻链型淀粉样变性（SLCA）的诊断，首先要排除其他浆细胞B细胞疾病，临床表现取决于受累器官的数量和性质，常见临床表现包括肾病综合征、限制型心肌病、周围神经病变和肝肿大伴肝酶升高。随后，贾教授以一例病例阐述了该病的诊疗过程。该病初始活检部位的选择必须考虑到预期检出率、部位的可及性及操作相关风险，疑似AL型淀粉样变性患者，优选腹部脂肪垫抽吸加骨髓活检，因为取样方便且安全，阳性率达90%。该病诊断需满足以下所有标准，包括存在淀粉样变性相关临床综合征、刚果红染色阳性、具有单克隆浆细胞增生性疾病的证据、直接检查淀粉样蛋白证明与轻链有关。评估是该病治疗的关键，血尿电泳、血尿免疫固定电泳、血轻链是必需检测的三驾马车。AL-A不能治愈，早期诊断和深度缓解是治疗的目标。该病初始治疗首选HCT，不适合的患者，推荐采用含硼替佐米的方案，首选方案为达雷妥尤单抗（Dara）联合CyBorD，基于达雷妥尤单抗的联合治疗方案对AL型淀粉样变性引发的严重心脏累及的患者特别有优势，单药治疗可获得76%~78%的血液学缓解，首次缓解中位时间少于3个月。对于新诊断的AL型淀粉样变性患者，Dara可带来更高、更快且持续的血液学缓解；同时可带来更高且持续的肾脏缓解。治疗过程中应注意疗效评估和疗效监测。随后，贾教授又详细地讲解了常见的其他治疗方案。最后，贾教授强调了许多新型标志物和诊断技术有助于AL型淀粉样变性的诊断，免疫治疗是AL型淀粉样变性治疗的突破性进展，极大地提高了疗效，改善了患者的预后。

【专家观点荟萃】

路  瑾  教授 ：

       路瑾教授表示肾内科与血液科医生在治疗肾脏淀粉样变时还是存在一定的差异，并表示近年来，随着血液病的快速进展，肾内科医生在预后分层方面尚有待改进。因此，从血液科的角度对于治疗肾脏淀粉样变想要着重强调三点内容：

       第一，对于淀粉样变，仅靠骨髓形态学检查是远不够的，CD138分选后的荧光原位杂交技术（FISH）是非常重要的，因为在淀粉样变患者中，大约40%到60%的人存在11号和14号染色体的易位。所以FISH对于提高其检出率至关重要，大力呼吁肾内科同仁们重视这一检测。

       第二，疗效评估及（药物）换线策略。在淀粉样变的治疗领域，已经不再局限于使用硼替佐米和达雷妥尤单抗这两种药物。随着BCMA的CAR-T疗法、BCMA双抗以及其他新药的上市，药物选择的范围也不断的扩展，使得淀粉样变的治疗节奏与以往相比有了明显的进展和变化。因此，路瑾教授团队不再仅仅满足于病人达到非常好的部分缓解（VGPR），而是更加注重深度缓解和缓解速度。例如，如果病人在接受达雷妥尤单抗治疗两个疗程后仍未达到VGPR，路瑾教授团队可能会认为其对达雷妥尤单抗耐药，会及时调整治疗方案。这种治疗节奏的变化，标志着血液科对疗效评估及换线策略的全新认识。

       第三，关于治疗的适时停止。团队经常遇到从肾内科转来的病人，他们一直在接受治疗，却从未考虑过停药。实际上，对于某些病例，适时停药是可行的。

       最后，路瑾教授总结到，在当前的淀粉样变治疗中，自体移植的地位已不如以往。随着达雷妥尤单抗和BCMA靶点药物的问世，治疗领域迎来了日新月异的变化。路瑾教授再次强调以上三点治疗策略，同时提醒跨科合作以应对疾病治疗的新挑战。

李  英  教授 ：

       李英教授表示，对于自体造血干细胞移植，文献中提到有30%的患者在移植后的生存期可以超过15年。尽管其所在科室在这一领域的治疗经验有限，但还是非常期待向各位血液科专家请教几个比较感兴趣的问题：一是自体造血干细胞移植失败了，接下来用什么药会比较好？二是老年患者使用达雷妥尤单抗较为严重的副作用有哪些？

Q1：自体造血干细胞移植失败了，接下来用什么药会比较好？

A1：路瑾教授回复：自体造血干细胞移植在没有新药的时代确实占据着重要地位。对于淀粉样变的患者，特别是那些骨髓中浆细胞比例小于10%的患者，曾经可以直接进行移植而无需化疗。然而，随着新药的不断涌现，自体移植的适用人群已经发生了变化。现在，自体移植主要适用于三类患者：一是骨髓中浆细胞比例大于10%的患者，二是对初次治疗反应不佳的患者。对于后者，如果患者在一个疗程后未达到部分缓解（PR），两个疗程后未达到非常好的部分缓解（VGPR），或四个疗程后未达到完全缓解（CR），则可以考虑进行二线治疗，即自体造血干细胞移植。三是对于存在高危细胞遗传学异常的患者，例如P53缺失和（4；14）号染色体易位，自体造血干细胞移植也是推荐的治疗方案。对于在Dara+BCD方案后达到完全缓解的患者，可以采集干细胞而暂不移植，等待后线需要时再进行自体造血干细胞移植。这是关于自体造血干细胞移植的适应症以及他选择的时机的问题。

Q2：达雷妥由单抗(Dara)治疗的副作用有哪些?

A2：路瑾教授回复：达雷妥尤单抗作为针对浆细胞表面CD38抗原的单抗类药物，最常见的副作用有三点：

1.输注相关不良事件：达雷妥尤单抗最常见的副作用之一是输注相关的不良事件，如发热、寒战等。静脉注射的达雷妥尤单抗输注不良事件大概是27%。最近刚经过美国FDA及我国药监局批准的新药‘’兆珂速”，这是达雷妥尤单抗“皮下制剂”。这种皮下制剂相比静脉制剂，输注不良事件发生率较低，约为5%至8%；

2.感染风险增加：由于达雷妥尤单抗全面清除浆细胞的同时也会清除部分B细胞，可能导致病毒感染、真菌感染及乙肝病毒再激活等感染风险增加；

3.交叉配血影响：达雷妥尤单抗可能影响交叉配血，因为它可以与红细胞表面的CD138分子结合，在输血相容性检测试验中引起红细胞的广泛凝集，干扰输血前检测及临床输血策略；

4.CR判读影响：达雷妥尤单抗可能会形成假阳性结果，影响CR（完全缓解）的判读。需要通过特殊试剂如dithiothreitol（DTT）或HYDRO-SHIFT实验来排除这种干扰。

Q3：达雷妥尤单抗的皮下注射和静脉注射的差别？

A3：路瑾教授回复：皮下制剂的达雷妥尤单抗采用固定剂量1400毫克，而静脉制剂则根据患者体重计算剂量。目前，由于皮下制剂价格较高，目前还是自费，我们目前的经验主要限于临床研究和经济条件较好的重症患者。我曾向Global团队提出，对于中国患者而言，是否固定剂量过大，因为曾在实验中有患者因感染死亡，但是global来自日本的经验否认了这一点。我很期待明年该药物纳入医保后，在治疗方面能够积累更多经验。

程  虹  教授 ：

       程虹教授对于淀粉样变从肾内科的角度更看重疾病的分型，尤其强调AL型和ATT2型在心脏的影响及预后。并分享了一个病例：一位肾穿刺后被诊断为典型淀粉样变的患者，但最初并未检测到轻链蛋白。通过质谱技术，最终确认是Alect2淀粉样变。了解这一分型后，程虹教授团队发现Alect2淀粉样变患者的肾脏预后是相对较好的。此分型虽不累及心脏，但可能影响肝脏，这与部分患者出现的肝脏问题相符。因此，此案例再次证明淀粉样变的分型对于肾内科的诊断是很重要的。程虹教授也非常感谢路瑾教授团队对其治疗中的协作与帮助，同时向路瑾教授提出一个问题：一位年龄超过80岁的多发性骨髓瘤患者，骨髓中幼稚浆细胞比例高达33%，同时也观察到患者心脏的一些指标类似于淀粉样变的症状，如肌钙蛋白和NT-proBNP的非特异性升高。尽管如此，除了室间隔增厚外，并未发现患者心脏其他腔室有明显的淀粉样变增厚。对于这样的多发性骨髓瘤患者，除了淀粉样变，是否还存在心脏损伤的可能性？

Q4：对于多发性骨髓瘤患者来说，除了淀粉样变，是否还存在心脏损伤的可能性？

A4：路瑾教授回复：首先，要明确这位患者是否确诊为多发性骨髓瘤，即使幼稚浆细胞比例超过10%，如果没有高钙血症、骨破坏或骨折等症状，我们仍应诊断其为原发性系统性轻链型淀粉样变性，而非骨髓瘤。只有当出现骨破坏时，我们才会考虑诊断为骨髓瘤继发淀粉样变性。其次，对于骨髓瘤患者，除了淀粉样变性，系统性轻链型沉积病（LCDD）也可能合并心脏累及。此外，老年患者常见的高血压等病症也可能导致室壁增厚和心房异常，这些情况同样可能引起NT-proBNP水平升高。因此，对于这些病症，都需要进行细致的鉴别诊断。

刘爱军  教授 ：

       刘爱军教授首先非常感谢谢院生教授搭建一个多学科平台，可以有机会与肾内科、中医领域的老师们一起讨论肾脏淀粉样变疾病的诊疗思路。刘爱军教授强调早期诊断对MGRS病人治疗的重要性，希望通过与同领域专家多多交流，提高对轻链沉积病患者的早期识别，以改善治疗效果和患者预后。同时还提及需要加强对蛋白尿、血尿、肾功能不全的患者的监测，及早进行M蛋白相关检测，同时呼吁去做医保覆盖的一些检查项目，如FISH、流式等检测，以提升疾病诊断和治疗的全面性。

       同时，刘爱军教授想和其他教授们讨论的一点是血清学缓解与器官缓解不同步的现象，提出在病人达到血清学缓解到VGPR及以上后是否考虑适时加入改善器官功能的药物，以促进更早或更充分的器官恢复。同时也在关注皮下/静脉单抗治疗的不良反应事件，特别是针对体重较轻的病人，强调及时调整剂量的必要性。

周  竹  教授 ：

       周竹教授介绍了昆明医科大学附属第一医院通过建立多学科协作(MDT)团队来提高对多发性骨髓瘤和淀粉样变等疾病的诊断和治疗评估。该团队由不同科室的专家组成，通过整合资源和知识，大大减少了患者的误诊率，缩短了诊断时间，从而提高了医疗服务的质量。周竹教授还提到，这一模式的实施不仅加强了科室间的合作，也为患者提供了更全面和高效的医疗解决方案。

       周竹教授特别提到一个23岁男性肾病综合症病例，其体重125公斤，而他自身体重只有70公斤，该患者出现大量蛋白尿和低蛋白血症。通过多学科会诊和一系列检查，排除免疫性疾病，进行了皮下脂肪刚果红染色并显示阳性。患者治疗过程中未使用生物制剂，仅通过间充质干细胞治疗使全身水肿症状得到完全缓解，但肌酐值（umol/L）却从400多上升至700多。对于这个问题，专家们仍高度怀疑是淀粉样变疾病，但血尿免疫固定电泳并未检测出异常的M蛋白和游离轻链。在面对这样的病例时，由于缺乏更多特异性证据支持淀粉样变性的诊断，且没有更优的治疗选择，仅通过间充质干细胞治疗。周竹教授认为这种治疗方法可能与某些感染性疾病的治疗相关。

       此外，周竹教授也强调了多发性骨髓瘤作为血液病中第二高发疾病，希望通过新的药物和生物制剂的使用，可以显著提升治疗效果，为患者争取更长的生存期。

Q5：对于上述病例中皮肤活检阳性的肾病综合征患者，在没有特异性诊断证据支持是淀粉样变的结果，有什么建议?

A5：王晨教授回复：如果是明确皮肤脂肪的淀粉样变，应进行分型检测，如κ、λ或淀粉样蛋白A的（免疫组化）染色来排除某些系统性疾病，必要时可通过质谱分析来确定具体类型，这种检测对于明确病因是比较有帮助的。

谢院生教授回复：刚果红染色有时候会出现假阳性结果。真正的刚果红染色在光镜下应呈现砖红色，而在偏振光下则应显现出苹果绿的特性。这些特征有助于我们区分真正的淀粉样蛋白沉积和可能的假阳性结果。

路瑾教授回复：κ、λ的染色是非常重要的，同时，血尿免疫固定电泳结果阴性并不奇怪，因为大概15%的患者此项目的结果都会呈现阴性。这时候如果血清游离轻链高也是很好的浆细胞病的证据。其次就是通过骨髓穿刺去做流式检测，流式结果中发现单克隆浆细胞也是一个很好的提示，这些都有助于进一步诊断和治疗决策。

白寿军  教授 ：

       淀粉样变在白寿军教授看来仍属于罕见疾病领域，对此疾病强调了早期诊断和多学科协作的重要性。也通过其他疾病在诊断、治疗方面取得显著成效，再次强调多学科合作的优势。白寿军教授接收的部分患者通过联合治疗达到缓解，甚至肾脏完全缓解，说明早期干预是提高治疗效果和保护肾功能的关键。如果患者能在早期接受化疗和生物制剂治疗，并在血液学指标上达到缓解，肾脏的恢复也会更快。然而，如果治疗延迟，即使达到了血液学的缓解，由于肾脏结构和功能可能已经发生了不可逆的损伤，包括基底膜的损伤和肾小管间质的损害，肾脏的恢复可能性就会大大降低。因此，对于肾脏病变的患者，及时的早期治疗是至关重要的。

       最后，谢院生教授对本次论坛进行了总结：

       1.肾脏淀粉样变临床上的诊断线索

       早期发现肾脏淀粉样变时，临床上主要的诊断线索包括三点：第一，对于肾脏淀粉样变患者，蛋白尿是主要的临床表现，但这种蛋白尿与普通膜性肾病或微小病变有所不同。这些患者可能表现出大量蛋白尿，但血中白蛋白和总蛋白水平并不一定很低，有时甚至会出现血中总蛋白增高的情况；第二，除肾脏问题外，可能伴有其他器官损伤，如心脏淀粉样变，这种情况做活检可能会有风险，更适合超声检测进行识别；第三，肾脏病患者通常合并高血压，但淀粉样变的患者在疾病进展到一定程度后，血压甚至是偏低的。

       2.病理上应如何识别肾脏淀粉样变？

       在病理学检查中，若发现肾小球、血管壁、肾间质中PAS染色弱阳性呈淡红色、均质、无结构、无细胞核的物质存在，或银染肾小球基底膜局部有毛刺状结构向外侧突起（“睫毛征“），应高度怀疑为淀粉样变。进一步诊断需做刚果红染色，在光镜下应呈现砖红色，在偏振光下显现出苹果绿，电镜下可看到8-12nm的结构紊乱的纤维样物质沉积，以确认为淀粉样变。

       除了肾活检病理检查外，还可以做皮肤、胃肠道以及骨髓等多个部位的活检。特别是在进行骨髓穿刺时，不应仅仅满足于了解浆细胞的数量，而应进一步通过流式细胞术检测CD138阳性细胞数量。

       3.淀粉样变分子分型的诊断流程及其重要性

       淀粉样变的诊断不能满足于刚果红阳性的定性诊断，需要进一步通过免疫荧光、免疫组化、免疫电镜、质谱和基因检测等手段进行分子分型的精准诊断。分子分型对于明确淀粉样蛋白的具体类型和病因至关重要，必须确定淀粉样变的类型，如AL型（免疫球蛋白轻链型淀粉样变）、AA型（淀粉样蛋白A型淀粉样变）、ALect2型（白细胞趋化因子2型淀粉样变），并探究其病因是遗传相关性（家族性）、后天获得性还是由其他因素引起的。由于不同类型、不同原因所致的淀粉样变的治疗和预后不一样，分子分型的精准诊断非常重要，不可或缺。

       4.肾脏淀粉样变的治疗及应用单克隆抗体时的注意事项

       肾脏淀粉样变的治疗，除了蛋白酶体抑制剂硼替佐米和达雷妥尤单抗外，还有针对BCMA的CAR-T疗法、双抗等。对于骨髓中浆细胞比例大于10%的患者、药物治疗效果不好的患者、存在高危遗传学异常的患者，可以进行自体造血干细胞移植。

       在使用达雷妥尤单抗治疗时，首次用药需警惕过敏反应，尤其是静脉注射。对于老年或体重较低的患者，此时需注意控制药量并预防因药物清除浆细胞导致抵抗力下降而引发的感染。同时，要注意检测中可能出现lgG-kappa的假阳性结果。另外对于一些严重贫血的患者，一定要提前进行血型适配以防严重贫血情况下的输血需求。在肾脏淀粉样变的诊断和治疗过程中，需要多学科合作与配合（尤其是肾病科和血液科），确保精准诊断和有效治疗，争取实现患者的快速缓解、完全缓解和长期缓解的目标。

       总结过后，谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢，感谢讲者及点评嘉宾的无私分享，感谢工作人员的辛苦付出。至此，本期论坛成功落下帷幕。

       下期内容更精彩，期待我们明年相聚！

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